DORIBAX

Vial

(DORIPENEM )

Penems y carbapenems (J1P2)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
INDICACIONES
INTERACCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
SOBREDOSIFICACIÓN

POBLACIONES ESPECIALES

Pacientes que tienen deterioro de la función renal: Luego de una dosis única de 500 mg de DORIBAXTM, el ABC aumentó 1,6 veces, 2.8 veces, y 5,1 veces en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl 51-79 mL/min.), moderada (CrCl 31-50 mL/min.) y grave (CrCl <30 mL/min.), respectivamente, comparados con sujetos sanos pareados por edad con función renal normal (CrCl >80 mL/min.). También se hicieron simulaciones FC en pacientes con diversos grados de disfunción renal para determinar las dosis con las cuales se lograrían tasas de alcance del objetivo (% T>CIM) y exposiciones (ABC) similares a las alcanzadas en sujetos con función renal normal. El ajuste de la dosificación es necesario en pacientes con deterioro moderado y grave de la función renal (véase Posología y forma de administración, Pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes bajo diálisis: Es necesario ajustar la dosis de DORIBAX® en pacientes que siguen una terapia continua de reemplazo renal. En un estudio en el que 12 sujetos con enfermedad renal terminal recibieron una dosis única de 500 mg de doripenem como infusión IV de 1 hora, la exposición sistémica a doripenem y doripenem M-1 aumentó en comparación con sujetos sanos. La cantidad de doripenem y doripenem M-1 retirada en una sesión de CVVH de 12 horas fue de aproximadamente 28% y 10% de la dosis, respectivamente; y durante una sesión de CVVHDF de 12 horas, de aproximadamente 21% y 8% de la dosis respectivamente. Se establecieron recomendaciones de dosificación para pacientes en terapia continua de reemplazo renal para alcanzar exposiciones sistémicas a doripenem semejantes a las de sujetos con función renal normal que tomaron 500 mg de doripenem como infusión de una hora, para mantener las concentraciones de doripenem arriba de la mínima concentración inhibitoria de 1 µg/ml durante por lo menos 35% del intervalo de dosificación y mantener la exposición a doripenem y doripenem M-1 debajo de la observada con una infusión de una hora de 1 g de doripenem cada ocho horas en sujetos sanos. Estas recomendaciones de dosificación se derivaron de un modelo de datos obtenidos de sujetos con enfermedad renal terminal que seguían una terapia continua de reemplazo renal y se tomaron en cuenta los posibles aumentos en la depuración no renal de los carbapenémicos en pacientes con insuficiencia renal aguda en comparación con pacientes con deterioro renal crónico. Doripenem M-1 se eliminó más lentamente en pacientes sometidos a terapia continua de reemplazo renal y no se ha determinado satisfactoriamente la vida media (ni el AUC). Por tanto, no puede excluirse que la exposición obtenida en pacientes sometidos a terapia continua de reemplazo renal sea mayor que la estimada y, por consiguiente, mayor que la exposición al metabolito observada con una infusión de una hora de 1 g de doripenem cada ocho horas en sujetos sanos. Se desconocen las consecuencias in vivo del aumento de la exposición al metabolito, pues faltan datos sobre la actividad farmacológica, excepto la actividad antimicrobiológica (ver Terapia continua de reemplazo renal). Si la dosis de doripenem aumenta más allá de la que se recomienda en terapia continua de reemplazo renal, se incrementa la exposición sistémica al metabolito doripenem M-1. Se desconocen las consecuencias clínicas de tal aumento de la exposición.

La exposición sistémica a doripenem y doripenem M-1 aumentó en sujetos con enfermedad renal terminal que recibían hemodiálisis, en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en el que seis sujetos con enfermedad renal terminal recibieron una dosis única de 500 mg de doripenem por infusión IV, la cantidad de doripenem y doripenem M-1 extraída en una sesión de hemodiálisis de cuatro horas fue de aproximadamente 46% y 6% de la dosis, respectivamente.

No hay suficiente información para hacer recomendaciones de ajuste de la dosis en pacientes sometidos a métodos de diálisis aparte de la terapia continua de reemplazo renal (ver Pacientes bajo diálisis).

Pacientes con deterioro de la función hepática: No se ha establecido la farmacocinética del doripenem en pacientes con deterioro de la función hepática. Como el doripenem no parece experimentar metabolismo hepático, no es de esperar que la farmacocinética de DORIBAXTM se vea afectada por el deterioro de la función hepática. (véase Posología y forma de administración, Pacientes con insuficiencia hepática).

Ancianos: Se evaluó el impacto de la edad sobre la farmacocinética del doripenem en sujetos sanos de ambos sexos =66 años de edad. El ABC del doripenem aumentó 49% en adultos ancianos comparados con adultos jóvenes. Estos cambios se atribuyeron sobre todo a cambios relacionados con la edad en la depuración de creatinina. No se recomienda hacer ajustes de la dosificación en pacientes ancianos con función renal normal (para la edad).

Sexo: Se evaluó el efecto del sexo sobre la farmacocinética del doripenem en sujetos sanos de ambos sexos. El ABC del doripenem fue 13% más alta en mujeres que en hombres. No hay que hacer ajustes de la dosis con base en el sexo.

Raza: Se examinó el efecto de la raza sobre la farmacocinética del doripenem mediante un análisis de farmacocinética de poblaciones. No se observó ninguna diferencia significativa en el aclaramiento medio de doripenem entre los distintos grupos raciales. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de la dosis en función de la raza.

Interacciones medicamentosas: El probenecid compite con el doripenem por la secreción tubular activa y por ello reduce la depuración renal del doripenem. El probenecid aumentó el ABC del doripenem en 75% y la vida media plasmática en 53%.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos y en hepatocitos humanos indican que el doripenem no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450. En consecuencia, no es de esperar que DORIBAXTM inhiba la depuración de los fármacos que se metabolizan por estas vías metabólicas de forma clínicamente relevante.

Tampoco es de esperar que DORIBAXTM tenga propiedades de inducción enzimática basadas en estudios in vitro en cultivo de hepatocitos humanos.

Tras la administración conjunta de doripenem y ácido valproico, las concentraciones de ácido valproico en suero se redujeron rápidamente (el AUC se redujo en un 63%). Esto es coherente con informes de casos para otros fármacos carbapenémicos, donde las concentraciones de ácido valproico en suero se redujeron tras la administración conjunta con un fármaco carbapenémico. La interacción hizo que los niveles de ácido valproico cayeran por debajo del nivel terapéutico en sujetos sanos. Las farmacocinéticas del doripenem no se vieron afectadas por la administración simultánea de ácido valproico (véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Incompatibilidades: No se ha establecido la compatibilidad de DORIBAXTM con otros fármacos. No se deberá mezclar ni añadir físicamente DORIBAXTM a soluciones que contienen otros fármacos.

Suspensión reconstituida: Una vez reconstituida con agua estéril para inyección o solución de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal), la suspensión de DORIBAXTM en el vial se puede mantener durante una hora antes de su transferencia y dilución en la bolsa de infusión.

Solución para infusión: Debe seguirse una técnica aséptica para preparar la solución de infusión. Luego de la dilución con solución salina normal o dextrosa al 5%, las infusiones de DORIBAXTM almacenadas a temperatura ambiente o bajo refrigeración se deben terminar conforme a los tiempos que aparecen en la Tabla 7.

Tabla 7.
Almacenamiento de soluciones para infusión preparadas en solución salina normal o en dextrosa al 5%

Diluyente

Tiempo de estabilidad (horas)

Temperatura ambiente

2-8 oC (Refrigeración)

Solución salina normal

12

72*

Dextrosa al 5%+

4

24*

* Una vez extraídas del refrigerador, las infusiones se deben llevar a cabo dentro de los tiempos de estabilidad a temperatura ambiente, siempre que el tiempo total de refrigeración, el tiempo hasta alcanzar la temperatura ambiente y el tiempo de infusión no sobrepasen el tiempo de estabilidad bajo refrigeración.

+ La dextrosa al 5% no se debe usar en infusiones de más de una 1 hora de duración.

Precauciones especiales para el almacenamiento: No almacenar por encima de 30 °C.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y la solución de infusión, véanse las secciones anteriores.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Naturaleza y contenido del recipiente: Viales de vidrio transparente de 20 mL para un solo uso que contienen 500 mg (en base anhidra) de polvo estéril de doripenem.

Instrucciones para el uso y manejo: El color de las infusiones de DORIBAX va desde soluciones transparentes e incoloras hasta soluciones transparentes y ligeramente amarillas. Las variaciones de color dentro de esta gama no afectan a la potencia del producto.

Preparación de una dosis de 500 mg de solución DORIBAX usando el vial de 500 mg

1. Añada 10 ml de agua estéril para inyecciones o una inyección de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal) al vial de 500 mg y agítelo con cuidado para lograr una suspensión.

2. Examine visualmente la suspensión para ver si presenta partículas extrañas.

Nota: La suspensión no debe infundirse directamente.

3. Retire la suspensión utilizando una jeringa y una aguja para añadirla a la bolsa de infusión que contiene 100 ml de solución salina normal o un 5% de dextrosa; agítela con cuidado hasta que quede transparente. Infunda toda la solución para administrar una dosis de 500 mg de doripenem.

Preparación de una dosis de 250 mg de solución DORIBAX usando el vial de 500 mg

1. Añada 10 ml de agua estéril para inyecciones o una inyección de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal) al vial de 500 mg y agítelo con cuidado para lograr una suspensión.

2. Examine visualmente la suspensión para ver si presenta partículas extrañas.

Nota: La suspensión no debe infundirse directamente.

3. Retire la suspensión utilizando una jeringa y una aguja para añadirla a la bolsa de infusión que contiene 100 ml de solución salina normal o un 5% de dextrosa; agítela con cuidado hasta que quede transparente.

4. Retire 55 ml de esta solución de la bolsa y deséchela. Realice una infusión de toda la solución restante para administrar una dosis de 250 mg de doripenem.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de DORIBAXTM es de 500 mg administrados cada 8 horas en infusión intravenosa. La dosificación recomendada y la administración por infección se describen en la Tabla 1:

Tabla 1.
Dosificación de DORIBAXTM por infección

Infección

Dosificación

Frecuencia

Tiempo infusión
(horas)

Duraciónb

Neumonía nosocomial incluida la neumonía asociada al ventilador

500 mg

Cada 8 horas

1 o 4a

7-14 díasc

Infección intraabdominal complicada

500 mg

Cada 8 horas

1

5-14 días

ITU complicada, incluida la pielonefritis

500 mg

Cada 8 horas

1

10 díasd

a Se recomiendan infusiones de una hora para el tratamiento de pacientes con neumonía nosocomial. En pacientes que corren el riesgo de infectarse con patógenos menos sensibles, se recomiendan infusiones de cuatro horas (véase Efectos farmacodinámicos y Eficacia clínica – Neumonía nosocomial). Véase también la estabilidad de la solución (Vida útil y almacenamiento-Solución para infusión).

b La duración incluye un posible cambio a una terapia oral adecuada, después de por lo menos 3 días de terapia parenteral, una vez que se haya demostrado la mejoría clínica.

c Véase más adelante las recomendaciones de duración para pacientes con neumonía asociada al ventilador1. Se puede prolongar la duración hasta 14 días en pacientes que tienen bacteremia concurrente.

La duración usual del tratamiento para pacientes con neumonía hospitalaria, incluyendo la que se asocia con el uso de un ventilador, es de 7 a 14 días y debe guiarse por la gravedad de la enfermedad, el patógeno infeccioso y la respuesta clínica del paciente. En un estudio de fase 3, de pacientes con neumonía asociada al ventilador, un curso de siete días de DORIBAXTM (1 gramo cada ocho horas como infusión de cuatro horas) no demostró que la no inferioridad a un curso de 10 días de terapia de imipenem/cilistatina. Debe ponderarse si se da tratamiento de más de siete días a pacientes con neumonía asociada al ventilador (véase Efectos indeseables). 11

La experiencia limitada con infusiones de cuatro horas de 1 g administrado cada 8 horas ha demostrado que esta dosificación es bien tolerada. No se ha estudiado esta dosificación en pacientes que tienen deterioro de la función renal con esta patología, por lo que estos pacientes no deben recibir esta dosis.

Pacientes que tienen deterioro de la función renal: No es necesario hacer ajustes de la dosificación en pacientes que tienen una depuración de creatinina (CrCl) >50 mL/min. En pacientes que tienen deterioro moderado de la función renal (CrCl =30 a =50 mL/min.), la dosificación de DORIBAXTM debe ser de 250 mg administrado cada 8 horas. En pacientes que tienen deterioro grave de la función renal (CrCl >10 a <30 mL/min.), la dosificación de DORIBAXTM debe ser de 250 mg administado cada 12 horas (ver Preparación de dosis de 250 mg DORIBAXTM usando el vial de 500 mg).

Se puede usar la siguiente fórmula para estimar la CrCl. La creatinina sérica que se emplea en la fórmula debe representar un estado de equilibrio de la función renal.

Hombres: Depuración de creatinina (mL/min.)

=

Peso (kg) x (140-edad en años)

72 x creatinina sérica (mg/dL)

Mujeres: Depuración de creatinina (mL/min.)

=

0,85 x valor calculado para los varones

Pacientes en diálisis

En la Tabla 2 se muestran las recomendaciones de dosis y administración de DORIBAXTM para pacientes sometidos a terapia continua de reemplazo renal

Tabla 2. Dosis de DORIBAXTM para pacientes en terapia continua de reemplazo renal

Procedimiento
CRRT

CrCl estimada (ml/min)a

Dosis

Frecuencia

Tiempo de infusiónb,c,d

Consecución del objetivo
(MIC)

CVVH

= 30 ml/min

250 mg

cada 12 horas

4 horas

= 1 µg/ml

CVVHDF

< 5 ml/min

250 mg

cada 12 horas

4 horas

= 1 µg/ml

CVVHDF

5-30 ml/min

500 mg

cada 12 horas

4 horas

= 1 µg/ml

CRRT: Terapia continua de reemplazo renal; CVVH: hemofiltración venosa continua; CVVHDF: hemodiafiltración venosa continua; MIC: mínima concentración inhibitoria

a Para la estimación de CrCl, véase Pacientes con insuficiencia renal.

b Para pacientes con insuficiencia renal aguda en CRRT, se requiere un tiempo de infusión de 4 horas, tomando en consideración los posibles aumentos de la depuración no renal de carbapenémicos en pacientes con insuficiencia renal aguda.

c Los pacientes con deterioro renal crónico en CRRT pueden ser tratados con un tiempo de infusión de 1 o de 4 horas. Principalmente por consideraciones de PK/PD, un tiempo de 4 horas podría ser más adecuado para maximizar el tiempo porcentual durante el intervalo de la dosificación en que la concentración plasmática de doripenem excede la mínima concentración inhibitoria (%T > MIC).

d Para la vida en anaquel de la solución para infusión, véase Vida en anaquel y almacenamiento.

No se han establecido recomendaciones de dosificación para patógenos con MIC >1 µg/ml en la terapia continua de reemplazo renal debido a la posibilidad de que se acumulen doripenem y el metabolito doripenem-M-1 (véase Terapia continua de reemplazo renal y Pacientes bajo diálisis). Se aconseja vigilancia estrecha de seguridad para pacientes en terapia continua de reemplazo renal debido a que hay pocos datos clínicos y a que se espera un aumento en la exposición al metabolito doripenem-M-1 (véase Terapia continua de reemplazo renal).

Hay insuficiente información para hacer recomendaciones sobre ajustes de dosis para los pacientes en otras formas de diálisis (ver Pacientes en diálisis).

Pacientes con deterioro de la función hepática: No es necesario hacer ajustes de la dosificación.

Edad, sexo y raza: No se recomienda hacer ajustes a la dosificación con base en la edad (por encima de los 18 años de edad), el sexo o la raza.




POBLACIONES ESPECIALES

Pacientes que tienen deterioro de la función renal: Luego de una dosis única de 500 mg de DORIBAXTM, el ABC aumentó 1,6 veces, 2.8 veces, y 5,1 veces en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl 51-79 mL/min.), moderada (CrCl 31-50 mL/min.) y grave (CrCl <30 mL/min.), respectivamente, comparados con sujetos sanos pareados por edad con función renal normal (CrCl >80 mL/min.). También se hicieron simulaciones FC en pacientes con diversos grados de disfunción renal para determinar las dosis con las cuales se lograrían tasas de alcance del objetivo (% T>CIM) y exposiciones (ABC) similares a las alcanzadas en sujetos con función renal normal. El ajuste de la dosificación es necesario en pacientes con deterioro moderado y grave de la función renal (véase Posología y forma de administración, Pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes bajo diálisis: Es necesario ajustar la dosis de DORIBAX® en pacientes que siguen una terapia continua de reemplazo renal. En un estudio en el que 12 sujetos con enfermedad renal terminal recibieron una dosis única de 500 mg de doripenem como infusión IV de 1 hora, la exposición sistémica a doripenem y doripenem M-1 aumentó en comparación con sujetos sanos. La cantidad de doripenem y doripenem M-1 retirada en una sesión de CVVH de 12 horas fue de aproximadamente 28% y 10% de la dosis, respectivamente; y durante una sesión de CVVHDF de 12 horas, de aproximadamente 21% y 8% de la dosis respectivamente. Se establecieron recomendaciones de dosificación para pacientes en terapia continua de reemplazo renal para alcanzar exposiciones sistémicas a doripenem semejantes a las de sujetos con función renal normal que tomaron 500 mg de doripenem como infusión de una hora, para mantener las concentraciones de doripenem arriba de la mínima concentración inhibitoria de 1 µg/ml durante por lo menos 35% del intervalo de dosificación y mantener la exposición a doripenem y doripenem M-1 debajo de la observada con una infusión de una hora de 1 g de doripenem cada ocho horas en sujetos sanos. Estas recomendaciones de dosificación se derivaron de un modelo de datos obtenidos de sujetos con enfermedad renal terminal que seguían una terapia continua de reemplazo renal y se tomaron en cuenta los posibles aumentos en la depuración no renal de los carbapenémicos en pacientes con insuficiencia renal aguda en comparación con pacientes con deterioro renal crónico. Doripenem M-1 se eliminó más lentamente en pacientes sometidos a terapia continua de reemplazo renal y no se ha determinado satisfactoriamente la vida media (ni el AUC). Por tanto, no puede excluirse que la exposición obtenida en pacientes sometidos a terapia continua de reemplazo renal sea mayor que la estimada y, por consiguiente, mayor que la exposición al metabolito observada con una infusión de una hora de 1 g de doripenem cada ocho horas en sujetos sanos. Se desconocen las consecuencias in vivo del aumento de la exposición al metabolito, pues faltan datos sobre la actividad farmacológica, excepto la actividad antimicrobiológica (ver Terapia continua de reemplazo renal). Si la dosis de doripenem aumenta más allá de la que se recomienda en terapia continua de reemplazo renal, se incrementa la exposición sistémica al metabolito doripenem M-1. Se desconocen las consecuencias clínicas de tal aumento de la exposición.

La exposición sistémica a doripenem y doripenem M-1 aumentó en sujetos con enfermedad renal terminal que recibían hemodiálisis, en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en el que seis sujetos con enfermedad renal terminal recibieron una dosis única de 500 mg de doripenem por infusión IV, la cantidad de doripenem y doripenem M-1 extraída en una sesión de hemodiálisis de cuatro horas fue de aproximadamente 46% y 6% de la dosis, respectivamente.

No hay suficiente información para hacer recomendaciones de ajuste de la dosis en pacientes sometidos a métodos de diálisis aparte de la terapia continua de reemplazo renal (ver Pacientes bajo diálisis).

Pacientes con deterioro de la función hepática: No se ha establecido la farmacocinética del doripenem en pacientes con deterioro de la función hepática. Como el doripenem no parece experimentar metabolismo hepático, no es de esperar que la farmacocinética de DORIBAXTM se vea afectada por el deterioro de la función hepática. (véase Posología y forma de administración, Pacientes con insuficiencia hepática).

Ancianos: Se evaluó el impacto de la edad sobre la farmacocinética del doripenem en sujetos sanos de ambos sexos =66 años de edad. El ABC del doripenem aumentó 49% en adultos ancianos comparados con adultos jóvenes. Estos cambios se atribuyeron sobre todo a cambios relacionados con la edad en la depuración de creatinina. No se recomienda hacer ajustes de la dosificación en pacientes ancianos con función renal normal (para la edad).

Sexo: Se evaluó el efecto del sexo sobre la farmacocinética del doripenem en sujetos sanos de ambos sexos. El ABC del doripenem fue 13% más alta en mujeres que en hombres. No hay que hacer ajustes de la dosis con base en el sexo.

Raza: Se examinó el efecto de la raza sobre la farmacocinética del doripenem mediante un análisis de farmacocinética de poblaciones. No se observó ninguna diferencia significativa en el aclaramiento medio de doripenem entre los distintos grupos raciales. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de la dosis en función de la raza.

Interacciones medicamentosas: El probenecid compite con el doripenem por la secreción tubular activa y por ello reduce la depuración renal del doripenem. El probenecid aumentó el ABC del doripenem en 75% y la vida media plasmática en 53%.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos y en hepatocitos humanos indican que el doripenem no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450. En consecuencia, no es de esperar que DORIBAXTM inhiba la depuración de los fármacos que se metabolizan por estas vías metabólicas de forma clínicamente relevante.

Tampoco es de esperar que DORIBAXTM tenga propiedades de inducción enzimática basadas en estudios in vitro en cultivo de hepatocitos humanos.

Tras la administración conjunta de doripenem y ácido valproico, las concentraciones de ácido valproico en suero se redujeron rápidamente (el AUC se redujo en un 63%). Esto es coherente con informes de casos para otros fármacos carbapenémicos, donde las concentraciones de ácido valproico en suero se redujeron tras la administración conjunta con un fármaco carbapenémico. La interacción hizo que los niveles de ácido valproico cayeran por debajo del nivel terapéutico en sujetos sanos. Las farmacocinéticas del doripenem no se vieron afectadas por la administración simultánea de ácido valproico (véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Incompatibilidades: No se ha establecido la compatibilidad de DORIBAXTM con otros fármacos. No se deberá mezclar ni añadir físicamente DORIBAXTM a soluciones que contienen otros fármacos.

Suspensión reconstituida: Una vez reconstituida con agua estéril para inyección o solución de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal), la suspensión de DORIBAXTM en el vial se puede mantener durante una hora antes de su transferencia y dilución en la bolsa de infusión.

Solución para infusión: Debe seguirse una técnica aséptica para preparar la solución de infusión. Luego de la dilución con solución salina normal o dextrosa al 5%, las infusiones de DORIBAXTM almacenadas a temperatura ambiente o bajo refrigeración se deben terminar conforme a los tiempos que aparecen en la Tabla 7.

Tabla 7.
Almacenamiento de soluciones para infusión preparadas en solución salina normal o en dextrosa al 5%

Diluyente

Tiempo de estabilidad (horas)

Temperatura ambiente

2-8 oC (Refrigeración)

Solución salina normal

12

72*

Dextrosa al 5%+

4

24*

* Una vez extraídas del refrigerador, las infusiones se deben llevar a cabo dentro de los tiempos de estabilidad a temperatura ambiente, siempre que el tiempo total de refrigeración, el tiempo hasta alcanzar la temperatura ambiente y el tiempo de infusión no sobrepasen el tiempo de estabilidad bajo refrigeración.

+ La dextrosa al 5% no se debe usar en infusiones de más de una 1 hora de duración.

Precauciones especiales para el almacenamiento: No almacenar por encima de 30 °C.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y la solución de infusión, véanse las secciones anteriores.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Naturaleza y contenido del recipiente: Viales de vidrio transparente de 20 mL para un solo uso que contienen 500 mg (en base anhidra) de polvo estéril de doripenem.

Instrucciones para el uso y manejo: El color de las infusiones de DORIBAX va desde soluciones transparentes e incoloras hasta soluciones transparentes y ligeramente amarillas. Las variaciones de color dentro de esta gama no afectan a la potencia del producto.

Preparación de una dosis de 500 mg de solución DORIBAX usando el vial de 500 mg

1. Añada 10 ml de agua estéril para inyecciones o una inyección de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal) al vial de 500 mg y agítelo con cuidado para lograr una suspensión.

2. Examine visualmente la suspensión para ver si presenta partículas extrañas.

Nota: La suspensión no debe infundirse directamente.

3. Retire la suspensión utilizando una jeringa y una aguja para añadirla a la bolsa de infusión que contiene 100 ml de solución salina normal o un 5% de dextrosa; agítela con cuidado hasta que quede transparente. Infunda toda la solución para administrar una dosis de 500 mg de doripenem.

Preparación de una dosis de 250 mg de solución DORIBAX usando el vial de 500 mg

1. Añada 10 ml de agua estéril para inyecciones o una inyección de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal) al vial de 500 mg y agítelo con cuidado para lograr una suspensión.

2. Examine visualmente la suspensión para ver si presenta partículas extrañas.

Nota: La suspensión no debe infundirse directamente.

3. Retire la suspensión utilizando una jeringa y una aguja para añadirla a la bolsa de infusión que contiene 100 ml de solución salina normal o un 5% de dextrosa; agítela con cuidado hasta que quede transparente.

4. Retire 55 ml de esta solución de la bolsa y deséchela. Realice una infusión de toda la solución restante para administrar una dosis de 250 mg de doripenem.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de DORIBAXTM es de 500 mg administrados cada 8 horas en infusión intravenosa. La dosificación recomendada y la administración por infección se describen en la Tabla 1:

Tabla 1.
Dosificación de DORIBAXTM por infección

Infección

Dosificación

Frecuencia

Tiempo infusión
(horas)

Duraciónb

Neumonía nosocomial incluida la neumonía asociada al ventilador

500 mg

Cada 8 horas

1 o 4a

7-14 díasc

Infección intraabdominal complicada

500 mg

Cada 8 horas

1

5-14 días

ITU complicada, incluida la pielonefritis

500 mg

Cada 8 horas

1

10 díasd

a Se recomiendan infusiones de una hora para el tratamiento de pacientes con neumonía nosocomial. En pacientes que corren el riesgo de infectarse con patógenos menos sensibles, se recomiendan infusiones de cuatro horas (véase Efectos farmacodinámicos y Eficacia clínica – Neumonía nosocomial). Véase también la estabilidad de la solución (Vida útil y almacenamiento-Solución para infusión).

b La duración incluye un posible cambio a una terapia oral adecuada, después de por lo menos 3 días de terapia parenteral, una vez que se haya demostrado la mejoría clínica.

c Véase más adelante las recomendaciones de duración para pacientes con neumonía asociada al ventilador1. Se puede prolongar la duración hasta 14 días en pacientes que tienen bacteremia concurrente.

La duración usual del tratamiento para pacientes con neumonía hospitalaria, incluyendo la que se asocia con el uso de un ventilador, es de 7 a 14 días y debe guiarse por la gravedad de la enfermedad, el patógeno infeccioso y la respuesta clínica del paciente. En un estudio de fase 3, de pacientes con neumonía asociada al ventilador, un curso de siete días de DORIBAXTM (1 gramo cada ocho horas como infusión de cuatro horas) no demostró que la no inferioridad a un curso de 10 días de terapia de imipenem/cilistatina. Debe ponderarse si se da tratamiento de más de siete días a pacientes con neumonía asociada al ventilador (véase Efectos indeseables). 11

La experiencia limitada con infusiones de cuatro horas de 1 g administrado cada 8 horas ha demostrado que esta dosificación es bien tolerada. No se ha estudiado esta dosificación en pacientes que tienen deterioro de la función renal con esta patología, por lo que estos pacientes no deben recibir esta dosis.

Pacientes que tienen deterioro de la función renal: No es necesario hacer ajustes de la dosificación en pacientes que tienen una depuración de creatinina (CrCl) >50 mL/min. En pacientes que tienen deterioro moderado de la función renal (CrCl =30 a =50 mL/min.), la dosificación de DORIBAXTM debe ser de 250 mg administrado cada 8 horas. En pacientes que tienen deterioro grave de la función renal (CrCl >10 a <30 mL/min.), la dosificación de DORIBAXTM debe ser de 250 mg administado cada 12 horas (ver Preparación de dosis de 250 mg DORIBAXTM usando el vial de 500 mg).

Se puede usar la siguiente fórmula para estimar la CrCl. La creatinina sérica que se emplea en la fórmula debe representar un estado de equilibrio de la función renal.

Hombres: Depuración de creatinina (mL/min.)

=

Peso (kg) x (140-edad en años)

72 x creatinina sérica (mg/dL)

Mujeres: Depuración de creatinina (mL/min.)

=

0,85 x valor calculado para los varones

Pacientes en diálisis

En la Tabla 2 se muestran las recomendaciones de dosis y administración de DORIBAXTM para pacientes sometidos a terapia continua de reemplazo renal

Tabla 2. Dosis de DORIBAXTM para pacientes en terapia continua de reemplazo renal

Procedimiento
CRRT

CrCl estimada (ml/min)a

Dosis

Frecuencia

Tiempo de infusiónb,c,d

Consecución del objetivo
(MIC)

CVVH

= 30 ml/min

250 mg

cada 12 horas

4 horas

= 1 µg/ml

CVVHDF

< 5 ml/min

250 mg

cada 12 horas

4 horas

= 1 µg/ml

CVVHDF

5-30 ml/min

500 mg

cada 12 horas

4 horas

= 1 µg/ml

CRRT: Terapia continua de reemplazo renal; CVVH: hemofiltración venosa continua; CVVHDF: hemodiafiltración venosa continua; MIC: mínima concentración inhibitoria

a Para la estimación de CrCl, véase Pacientes con insuficiencia renal.

b Para pacientes con insuficiencia renal aguda en CRRT, se requiere un tiempo de infusión de 4 horas, tomando en consideración los posibles aumentos de la depuración no renal de carbapenémicos en pacientes con insuficiencia renal aguda.

c Los pacientes con deterioro renal crónico en CRRT pueden ser tratados con un tiempo de infusión de 1 o de 4 horas. Principalmente por consideraciones de PK/PD, un tiempo de 4 horas podría ser más adecuado para maximizar el tiempo porcentual durante el intervalo de la dosificación en que la concentración plasmática de doripenem excede la mínima concentración inhibitoria (%T > MIC).

d Para la vida en anaquel de la solución para infusión, véase Vida en anaquel y almacenamiento.

No se han establecido recomendaciones de dosificación para patógenos con MIC >1 µg/ml en la terapia continua de reemplazo renal debido a la posibilidad de que se acumulen doripenem y el metabolito doripenem-M-1 (véase Terapia continua de reemplazo renal y Pacientes bajo diálisis). Se aconseja vigilancia estrecha de seguridad para pacientes en terapia continua de reemplazo renal debido a que hay pocos datos clínicos y a que se espera un aumento en la exposición al metabolito doripenem-M-1 (véase Terapia continua de reemplazo renal).

Hay insuficiente información para hacer recomendaciones sobre ajustes de dosis para los pacientes en otras formas de diálisis (ver Pacientes en diálisis).

Pacientes con deterioro de la función hepática: No es necesario hacer ajustes de la dosificación.

Edad, sexo y raza: No se recomienda hacer ajustes a la dosificación con base en la edad (por encima de los 18 años de edad), el sexo o la raza.




COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Los viales de DORIBAXTM, doripenem monohidratado para inyección, contienen 500 mg de doripenem en base anhidra. Todas las referencias que se hagan a la actividad de doripenem se expresan en términos de la fracción activa de doripenem.




CONTRAINDICACIONES: El uso de DORIBAXTM está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad seria conocida al doripenem o a otros fármacos de la misma clase o en pacientes que han presentado reacciones anafilácticas a los beta-lactámicos. Menores de 18 años.




EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIAS: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias. No es de esperar que DORIBAXTM afecte la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias.




REACCIONES ADVERSAS

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos: En la Tabla 3 se enumeran las reacciones adversas medicamentosas en 1338 pacientes adultos que recibieron DORIBAX en ensayos clínicos de fase 3 (500 mg cada 8 horas), que se produjeron con una frecuencia = 1% en cualquier indicación (infección complicada del tracto urinario [cUTI], infecciones intraabdominales complicadas [cIAI] y neumonía nosocomial [NP]).

Durante los estudios clínicos, las reacciones medicamentosas adversas que condujeron a la interrupción del uso de DORIBAXTM fueron náuseas (0,1%), diarrea (0,1%), prurito (0,1%), vulvovaginitis micótica (0,1%), elevación de las enzimas hepáticas (0,2%) y erupción cutánea (0,2%).

Tabla 3.
Reacciones medicamentosas adversas (%) observadas en cinco estudios clínicos de fase 3 que se presentaron con frecuencia
=1%

NP

cUTI

cIAI

Clase de sistema orgánico

DORIBAXTM
(n = 485)

Compar.1/Compar.2
(n = 221/263)

DORIBAXTM
(n =376)

Levoflox.3
(n = 372)

DORIBAXTM
(n =477)

Meropen4
(n = 469)

Trastornos del SNC
Cefalea

3

2/3

16

15

4

5

Trastornos vasculares
Flebitis

2

2/1

4

4

8

6

Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad

0

<1/0

2

1

1

<1

Trastornos GI
Náuseas
Diarrea
Colitis por
C. difficile

7
12 1

3/11
11/17 1/2

4
6 <1

6
10 0

12
11 <1

9
11
0

Trastornos de piel y tejido SC
Prurito
Erupción

1
6

<1/2
3/6

1
1

1

3
4

2
2

Investigaciones
Elevación de las enzimas hepáticas6

3

2/3

1

<1

1

1

Infecciones e infestaciones
Candidiasis oral
Vulvovaginitis micótica

3
0

<1/2
0/<1

1
2

0
1

1
1

2
<1

1 Piperacilina/tazobactam 4,5 g administrado cada 6 horas

2 Imipenem 500 mg administrado cada 6 horas o 1g administrado cada 8 horas

3 Levofloxacina 250 mg IV administrado cada 24 horas

4 Meropenem 1 g administrado cada 8 horas

Tabla 4. Reacciones adversas medicamentosas (%)
observadas en <1 % de los pacientes tratados con DORIBAX® en estudios clínicos de fase 2 y fase 3

Trastornos gastrointestinales

Colitis por C. difficile

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Desórdenes del sistema nervioso

Apoplejías

Neumonía asociada al ventilador: En un estudio de 233 pacientes que fueron hospitalizados por lo menos cinco días y luego desarrollaron neumonía asociada al ventilador documentada clínica y radiológicamente que fue confirmada por los resultados del cultivo de un lavado broncoalveolar, no se demostró la no inferioridad de un curso de siete días con DORIBAXTM (1 gramo cada 8 horas como infusión de 4 horas) respecto de un curso de 10 días de imipenem/cilistatina. Además, se permitió que los pacientes recibieran terapias coadyuvantes específicas. El estudio fue suspendido anticipadamente por recomendación de un comité independiente de vigilancia de datos. La tasa de curación clínica al final de la consulta de tratamiento al día 10 fue numéricamente inferior para los sujetos del grupo de doripenem de los conjuntos de análisis de intención de tratar microbiológico primario (MITT) (45.6 en comparación con 56.8%; 95% CI: -26.3%; 3.8%) y evaluable microbiológico co-primario (ME) (49.1% [28/57] en comparación con 66.1% [39/59]); 95% CI -34.7%; 0.8%). La tasa general de mortalidad por todas las causas a 28 días fue numéricamente mayor en los sujetos tratados con doripenem en el conjunto de análisis MITT (21.5% en comparación con 14.8%; 95% CI: -5.0%; 18.5%).

Las diferencia de la tasa de curación clínica entre doripenem y imipenem/cilistatina fue mayor en los pacientes con una línea basal de CrCl = 150 mL/min (44.4% [8/18] en comparación con 71.4% [20/28]; diferencia: -27.0%, 95% CI: -55.4%; 1.4%) en comparación con pacientes con CrCl < 150 mL/min (45.9% [28/61] y 50.0% [30/60]; diferencia: -4.1%, 95% CI: -21.9%; 13.7%), respectivamente.

Información de reacciones adversas originada en informes espontáneos: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso de DORIBAXTM posterior a la aprobación:

Tabla 4.
Reacciones medicamentosas adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización con DORIBAXTM por categoría de frecuencias estimada a partir de tasas de reportes espontáneos

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Muy raros

Trombocitopenia

Muy raros

Neutropenia

Trastornos del sistema inmunitario

Muy raros

Anafilaxia

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Muy raros

Necrosis tóxica epidermal, síndrome de Stevens-Johnson

Dado que estas reacciones fueron informadas de manera voluntaria a partir de una población de tamaño desconocido, no es posible hacer un estimativo confiable de su frecuencia.




EMBARAZO Y LACTANCIA

Uso durante el embarazo: El doripenem no fue teratogénico ni produjo efectos sobre la osificación, retardos del desarrollo o del peso fetal en estudios preclínicos (véase Teratogénesis). No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, este fármaco sólo se usará durante el embarazo si la necesidad es clara.

Uso durante la lactancia: No se sabe si DORIBAXTM se excreta por la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan por la leche humana, es preciso tener precaución cuando se administra DORIBAXTM a una mujer en lactancia (ver Toxicología y farmacología animal).




PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Carbapenemes.

Mecanismo de acción: Doripenem es un antibiótico betalactámico del grupo de los carbapenemes. Doripenem ejerce su actividad bactericida inhibiendo la biosíntesis de la pared celular de la bacteria. Doripenem inactiva múltiples proteínas esenciales de unión a la penicilina (PBP) de lo cual se desprende la inhibición de la síntesis de la pared celular con la consiguiente muerte de la célula.

Doripenem es estable a la hidrólisis por la mayoría de las beta-lactamasas, incluidas las penicilinasas y cefalosporinasas producidas por bacterias gram-positivas y gram-negativas, con la excepción de las betalactamasas hidrolizadoras del carbapenem que son relativamente infrecuentes. La selección in vitro de cepas resistentes de Pseudomonas aeruginosa a una concentración cuatro veces superior a la CIM (Concentración Inhibitoria Mínima) se presentó con una frecuencia de <2×10-9 para siete de ocho cepas expuestas a doripenem, lo cual fue menos frecuente que para ertapenem, imipenem, meropenem, carbenicilina, ceftazidime, ciprofloxacina, y tobramicina. Si bien puede haber resistencia cruzada, algunas cepas resistentes a otros carbapenems pueden ser susceptibles al doripenem.

Las pruebas de sinergismo in vitro con doripenem muestran que este agente tiene pocas posibilidades de antagonizar o ser antagonizado por otros antibióticos. Se han observado aditividad o sinergia débil con amikacina y levofloxacina para P. aeruginosa y para gram-positivos con daptomicina, linezolid, levofloxacina, y vancomicina.

Efectos farmacodinámicos: Igual que sucede con otros agentes antimicrobianos betalactámicos, se ha demostrado que el tiempo durante el cual la concentración plasmática del doripenem supera la CIM (T>CIM) del organismo infectante guarda una mejor correlación con la eficacia en los estudios pre-clínicos de farmacocinética/farmacodinamia. Ampliar el tiempo de infusión a 4 horas aumenta al máximo el T>CIM para una dosis dada y es la base para la recomendación de administrar infusiones de 4 horas en pacientes con neumonía nosocomial, incluida la neumonía asociada a ventilador mecánico con riesgo de infecciones debidas a patógenos menos sensibles (véase Posología y forma de administración).

Microbiología: Se ha demostrado que el doripenem es activo contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro y como en infecciones clínicas (véase Indicaciones terapéuticas).

Aerobios gram-positivos

Enterococcus faecalis

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus intermedius

Streptococcus constellatus

Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a la meticilina)

Aerobios gram-negativos

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli (incluidas cepas resistentes a la levofloxacina)

Klebsiella pneumoniae

Haemophilus influenzae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobios

Bacteroides fragilis

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides caccae

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Peptostreptococcus micros

Otras bacterias: Por lo menos 90% de los siguientes microorganismos muestra una CIM in vitro menor o igual a la del punto de quiebre de susceptibilidad del doripenem. Sin embargo, no se ha establecido la eficacia del doripenem en el tratamiento de infecciones clínicas causadas por estos microorganismos.

Aerobios gram-positivos

Staphylococcus epidermidis (únicamente cepas susceptibles a la meticilina)

Staphylococcus haemolyticus (únicamente cepas susceptibles a la meticilina)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae (incluidas cepas resistentes a los macrólidos)

Streptococcus pneumoniae (cepas resistentes a la penicilina o a la ceftriaxona)

Streptococcus pyogenes

Estreptococos del grupo viridans (cepas intermedias y resistentes a la penicilina)

Nota: Los estafilococos que son resistentes a la meticilina/oxacilina deben ser considerados como resistentes al doripenem.

Aerobios gram-negativos

Acinetobacter calcoaceticus

Aeromonas hydrophila

Citrobacter diversus

Citrobacter freundii (incluidas cepas no susceptibles al ceftazidime)

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae (cepas no susceptibles al ceftazidime)

Escherichia coli (cepas productoras de ESBL)

Haemophilus influenzae (cepas productoras de beta-lactamasa o cepas que son resistentes a la ampicilina, cepas no productoras de beta-lactamasa [BLNAR])

Klebsiella pneumoniae (cepas productoras de ESBL)

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus mirabilis (cepas productoras de ESBL)

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa (cepas resistentes al ceftazidime)

Salmonella spp.

Serratia marcescens (incluidas las cepas no suceptibles al ceftazidime)

Shigella spp.

Anaerobios

Bacteroides ovatus

Bilophora wadsworthia

Clostridium spp.

Peptostreptococcus magnus

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Suterella wadsworthia

Pruebas de sensibilidad: Las pruebas de sensibilidad se han de realizar siguiendo métodos estandarizados y se deben utilizar los siguientes puntos de quiebre para la evaluación de la sensibilidad bacteriana:

Tabla 5.
Criterios para la interpretación de la susceptibilidad al doripenem

Concentraciones inhibitorias
mínimas (
µg/mL)

Difusión en disco (diámetros de zona en mm)

Patógeno

S

I

R

S

I

R

Enterobacterias

=4

8

=16

=18

15-17

=14

Acinetobacter spp

=4

8

=16

=18

15-17

=14

Pseudomonas aeruginosa

=4

8

=16

=19

17-18

=16

Haemophilus spp

=4a

TBD —

=16

Staphylococcus spp

=4

8

=16

=14

11-13

=10

Streptococcus pneumoniae

=1a,b

=24

Streptococcus spp diferentes de S. pneumoniae

=1a,b

=24

Enterococcus spp

=4

8

=16

=15

12-14

=11

Anaerobiosc

=4

8

=16

n/a

n/a

n/a

a La ausencia actual de aislados resistentes impide definir resultados diferentes de “Susceptible”. Si las cepas arrojan resultados de CIM o difusión en disco diferentes de susceptible deben ser enviadas a un laboratorio de referencia para someterlas a más pruebas.

b Esta norma de interpretación sólo se aplica a pruebas de susceptibilidad de microdilución en caldo usando caldo de Mueller-Hinton con ajuste de cationes con 2-5% de sangre lisada de caballo inoculada con suspensión directa de colonia e incubada a aire ambiente a 35 oC durante 20-24 hrs.

c Dilución en agar

La prevalencia de resistencia adquirida puede presentar variaciones geográficas y temporales para especies seleccionadas y es deseable contar con información local sobre la resistencia, en especial cuando se tratan infecciones graves. Si es necesario, deberá buscarse la asesoría de expertos cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la utilidad del agente resulte cuestionable en por lo menos algunos tipos de infecciones.




INDICACIONES: DORIBAX es un antibiótico alternativo para el tratamiento de infecciones graves producidas por gérmenes sensibles al doripenem (ver Microbilogía).

Uso exclusivo por el especialista. Que está indicado para el tratamiento de neumonía nosocomial, incluida la neumonía asociada con el respirador. Infecciones intraabdominales complicadas. Infecciones complicadas del tracto urinario, incluidas pielonefritis complicadas y no complicadas y casos con bacteremia concurrente.

A causa de su amplio espectro de actividad bactericida contra bacterias gram-positivas y gram-negativas aerobias y anaerobias, se puede considerar el uso de DORIBAXTM para el tratamiento de infecciones complicadas y mixtas. Deben obtenerse muestras adecuadas para examen bacteriológico con las que aislar e identificar los organismos patógenos y determinar su sensibilidad al doripenem. En ausencia de dichos datos, los patrones locales de epidemiología y sensibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.




INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Probenecid: El probenecid compite con el doripenem por la secreción tubular activa y por ello reduce la depuración renal del doripenem. No se recomienda la administración conjunta de probenecid con DORIBAXTM.

Ácido valproico: Doripenem redujo las concentraciones de ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos en sujetos sanos (ver Interacciones medicamentosas). Por esa razón, las concentraciones de ácido valproico en sangre deben controlarse si se administra DORIBAX simultáneamente con ácido valproico o valproato de sodio y deben considerarse otras terapias alternativas.




ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO

Reacciones de hipersensibilidad: Se ha informado de casos serios y en ocasiones mortales de reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) en pacientes que reciben antibióticos beta-lactámicos (véase Contraindicaciones). Es más probable que estas reacciones sobrevengan en individuos con antecedentes de sensibilidad a múltiples alergenos. Antes de que se instaure la terapia con DORIBAXTM es preciso hacer una indagación cuidadosa con el fin de determinar si el paciente ha tenido una reacción de hipersensibilidad previa a otros carbapenems, cefalosporinas, penicilinas u otros alergenos. Si este producto se va a dar a un paciente alérgico a la penicilina o a otro antibiótico betalactámico, es preciso tener precaución porque existe una clara documentación de la hiperreactividad cruzada entre los antibióticos betalactámicos. Si se presenta una reacción alérgica a DORIBAXTM, debe suspenderse su administración. Las reacciones agudas serias de hipersensibilidad (anafilácticas) exigen un tratamiento de emergencia.

Convulsiones: Se han reportado convulsiones durante el tratamiento con carbapenems, incluyendo doripenem (ver Efectos no deseados). Las convulsiones en estudios clínicos con doripenem ocurrieron más comúnmente en aquellos con desórdenes del sistema nervioso central (CNS) pre-existentes (p. ej., apoplejías o historia de convulsiones), función renal comprometida y en dosis mayores a 500 mg.

Colitis seudomembranosa: Se han informado casos de colitis seudomembranosa causada por C. difficile con prácticamente todos los agentes anti-bacterianos, la cual puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. En consecuencia, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que han recibido DORIBAXTM y que presentan diarrea.

Crecimiento excesivo de bacterias no susceptibles: Es poco probable que la administración de DORIBAX aporte beneficios al paciente en ausencia de una infección bacteriana demostrada o sobre la que existan sospechas sólidas, o con fines profilácticos; por el contrario incrementa el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a fármacos.

Interacciones del medicamento con ácido valproico: Doripenem redujo las concentraciones de ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos en sujetos sanos. Monitoreo terapéutico del ácido valproico y el uso de terapias alternativas deben ser consideradas en los pacientes (ver Interacciones).

Terapia continua de reemplazo renal: La exposición al metabolito doripenem-M-1 en pacientes sometidos a terapia continua de reemplazo renal puede aumentar los niveles en los que actualmente no se tienen datos de seguridad in vivo. El metabolito no tiene actividad microbiológica, pero se desconocen otros efectos farmacológicos; por tanto, se aconseja vigilancia estrecha de seguridad (véase Pacientes bajo diálisis y Propiedades farmacocinéticas).

Terapia continua de reemplazo renal: La exposición al metabolito doripenem M-1 en pacientes sometidos a terapia continua de reemplazo renal puede aumentar los niveles en los que actualmente no se tienen datos de seguridad in vivo. El metabolito no tiene actividad microbiológica, pero se desconocen otros efectos farmacológicos; por tanto, se aconseja vigilancia estrecha de seguridad (ver Pacientes bajo diálisis y Propiedades farmacocinéticas).

Neumonitis con el uso en inhalación: Se han presentado casos de neumonitis cuando el compuesto se ha usado con propósitos investigativos por vía inhalada. DORIBAXTM no se debe administrar por esta vía.




PRESENTACIÓN: Caja por 10 viales con 500 mg (Reg. San INVIMA 2009M-0009628).




FORMA FARMACÉUTICA: Los viales de DORIBAXTM contienen 500 mg de doripenem, un polvo cristalino blanco mate, ligeramente amarillento. El polvo se reconstituye para su infusión intravenosa. El pH de la solución para infusión es de entre 4,5 y 5,5.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Concentraciones plasmáticas: Concentraciones plasmáticas: Las concentraciones plasmáticas promedio (µg/mL) alcanzadas luego de infusiones intravenosas únicas de 1 hora y 4 horas a una dosis de 500 mg y una infusión única de 4 horas a una dosis de 1 g se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6.
Concentraciones plasmáticas de doripenem después de la administración de una dosis única

Dosis y duración de la infusión

Tiempo relativo al comienzo de la infusión (hora)

Concentración plasmática promedio (µg/mL)

0,5

1

2

3

4

6

7

8

9

500 mg en 1 hora

20,2

20,9

6,13

2,69

1,41

0,45

0,13

500 mg en 4 horas

4,01

5,70

7,26

8,12

8,53

1,43

0,78

0,28

1 g en 4 horas

7,8

11,6

15,1

16,9

18,3

2,98

1,66

0,55

No se presenta acumulación del doripenem luego de múltiples infusiones intravenosas ya sea de 500 mg o de 1 g administradas cada 8 horas durante 7 a 10 días en sujetos con función renal normal. [La farmacocinética del doripenem es lineal en un rango de dosis de 500 mg a 2 g por vía intravenosa con infusión intravenosa de 1 hora y 500 mg a 1 g por vía intravenosa con infusión intravenosa durante 4 horas.]

La farmacocinética de dosis única de doripenem (luego de una infusión de 4 horas) en adultos con fibrosis quística es consistente con la de adultos sin fibrosis quística. No han sido conducidos estudios adecuados y controlados para establecer la seguridad y eficacia de doripenem en pacientes con fibrosis quística.

Distribución: La unión promedio del doripenem a las proteínas plasmáticas fue de aproximadamente 8.1% y es independiente de las concentraciones plasmáticas del fármaco. El volumen de distribución en el estado de equilibrio es de aproximadamente 16,8 L, similar al volumen del líquido extracelular (18,2 L) en la especie humana. El doripenem penetra bien en varios fluidos y tejidos corporales, como el tejido uterino, el líquido retroperitoneal, el tejido prostático, el tejido de la vesícula biliar y la orina, alcanzando concentraciones por encima de las que se necesitan para inhibir a la mayoría de las bacterias.

Metabolismo: El metabolismo del doripenem a un metabolito microbiológicamente inactivo con el anillo abierto (doripenem M-1) tiene lugar principalmente por medio de una dehidropeptidasa-I. No pudo detectarse metabolismo in vitro de doripenem, ni mediado por CYP450 ni de otro tipo, en presencia o ausencia de NADPH.

Eliminación: El doripenem se elimina sin cambios por el riñón. El promedio de la vida media de eliminación terminal del plasma del doripenem en adultos jóvenes sanos es de aproximadamente 1 hora y la depuración plasmática es de aproximadamente 15,9 L/hora.

La depuración renal promedio es de 10,3 L/hora. La magnitud de este valor, aunada a una significativa disminución de la eliminación del doripenem observada con la administración concomitante de probenecid, sugiere que el doripenem experimenta tanto filtración glomerular y como secreción tubular. En adultos jóvenes sanos a los que se les dio una dosis única de 500 mg de DORIBAXTM, 71% y 15% de la dosis se recuperó en la orina como fármaco inmodificado y metabolito de anillo abierto, respectivamente. Después de la administración de una dosis única de 500 mg de doripenem radiomarcado a adultos jóvenes sanos, menos del 1% de la radiactividad total se recuperó en las heces.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Doripenem es un carbapenem de amplio espectro con potente actividad antibacteriana in vitro contra bacterias gram-positivas y gram-negativas aerobias y anaerobias. En general es de 2 a 4 veces más potente contra P. aeruginosa que imipenem o meropenem (véase Microbiología).




FORMA FARMACÉUTICA: Los viales de DORIBAXTM contienen 500 mg de doripenem, un polvo cristalino blanco mate, ligeramente amarillento. El polvo se reconstituye para su infusión intravenosa. El pH de la solución para infusión es de entre 4,5 y 5,5.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Concentraciones plasmáticas: Concentraciones plasmáticas: Las concentraciones plasmáticas promedio (µg/mL) alcanzadas luego de infusiones intravenosas únicas de 1 hora y 4 horas a una dosis de 500 mg y una infusión única de 4 horas a una dosis de 1 g se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6.
Concentraciones plasmáticas de doripenem después de la administración de una dosis única

Dosis y duración de la infusión

Tiempo relativo al comienzo de la infusión (hora)

Concentración plasmática promedio (µg/mL)

0,5

1

2

3

4

6

7

8

9

500 mg en 1 hora

20,2

20,9

6,13

2,69

1,41

0,45

0,13

500 mg en 4 horas

4,01

5,70

7,26

8,12

8,53

1,43

0,78

0,28

1 g en 4 horas

7,8

11,6

15,1

16,9

18,3

2,98

1,66

0,55

No se presenta acumulación del doripenem luego de múltiples infusiones intravenosas ya sea de 500 mg o de 1 g administradas cada 8 horas durante 7 a 10 días en sujetos con función renal normal. [La farmacocinética del doripenem es lineal en un rango de dosis de 500 mg a 2 g por vía intravenosa con infusión intravenosa de 1 hora y 500 mg a 1 g por vía intravenosa con infusión intravenosa durante 4 horas.]

La farmacocinética de dosis única de doripenem (luego de una infusión de 4 horas) en adultos con fibrosis quística es consistente con la de adultos sin fibrosis quística. No han sido conducidos estudios adecuados y controlados para establecer la seguridad y eficacia de doripenem en pacientes con fibrosis quística.

Distribución: La unión promedio del doripenem a las proteínas plasmáticas fue de aproximadamente 8.1% y es independiente de las concentraciones plasmáticas del fármaco. El volumen de distribución en el estado de equilibrio es de aproximadamente 16,8 L, similar al volumen del líquido extracelular (18,2 L) en la especie humana. El doripenem penetra bien en varios fluidos y tejidos corporales, como el tejido uterino, el líquido retroperitoneal, el tejido prostático, el tejido de la vesícula biliar y la orina, alcanzando concentraciones por encima de las que se necesitan para inhibir a la mayoría de las bacterias.

Metabolismo: El metabolismo del doripenem a un metabolito microbiológicamente inactivo con el anillo abierto (doripenem M-1) tiene lugar principalmente por medio de una dehidropeptidasa-I. No pudo detectarse metabolismo in vitro de doripenem, ni mediado por CYP450 ni de otro tipo, en presencia o ausencia de NADPH.

Eliminación: El doripenem se elimina sin cambios por el riñón. El promedio de la vida media de eliminación terminal del plasma del doripenem en adultos jóvenes sanos es de aproximadamente 1 hora y la depuración plasmática es de aproximadamente 15,9 L/hora.

La depuración renal promedio es de 10,3 L/hora. La magnitud de este valor, aunada a una significativa disminución de la eliminación del doripenem observada con la administración concomitante de probenecid, sugiere que el doripenem experimenta tanto filtración glomerular y como secreción tubular. En adultos jóvenes sanos a los que se les dio una dosis única de 500 mg de DORIBAXTM, 71% y 15% de la dosis se recuperó en la orina como fármaco inmodificado y metabolito de anillo abierto, respectivamente. Después de la administración de una dosis única de 500 mg de doripenem radiomarcado a adultos jóvenes sanos, menos del 1% de la radiactividad total se recuperó en las heces.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Doripenem es un carbapenem de amplio espectro con potente actividad antibacteriana in vitro contra bacterias gram-positivas y gram-negativas aerobias y anaerobias. En general es de 2 a 4 veces más potente contra P. aeruginosa que imipenem o meropenem (véase Microbiología).




FORMA FARMACÉUTICA: Los viales de DORIBAXTM contienen 500 mg de doripenem, un polvo cristalino blanco mate, ligeramente amarillento. El polvo se reconstituye para su infusión intravenosa. El pH de la solución para infusión es de entre 4,5 y 5,5.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Concentraciones plasmáticas: Concentraciones plasmáticas: Las concentraciones plasmáticas promedio (µg/mL) alcanzadas luego de infusiones intravenosas únicas de 1 hora y 4 horas a una dosis de 500 mg y una infusión única de 4 horas a una dosis de 1 g se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6.
Concentraciones plasmáticas de doripenem después de la administración de una dosis única

Dosis y duración de la infusión

Tiempo relativo al comienzo de la infusión (hora)

Concentración plasmática promedio (µg/mL)

0,5

1

2

3

4

6

7

8

9

500 mg en 1 hora

20,2

20,9

6,13

2,69

1,41

0,45

0,13

500 mg en 4 horas

4,01

5,70

7,26

8,12

8,53

1,43

0,78

0,28

1 g en 4 horas

7,8

11,6

15,1

16,9

18,3

2,98

1,66

0,55

No se presenta acumulación del doripenem luego de múltiples infusiones intravenosas ya sea de 500 mg o de 1 g administradas cada 8 horas durante 7 a 10 días en sujetos con función renal normal. [La farmacocinética del doripenem es lineal en un rango de dosis de 500 mg a 2 g por vía intravenosa con infusión intravenosa de 1 hora y 500 mg a 1 g por vía intravenosa con infusión intravenosa durante 4 horas.]

La farmacocinética de dosis única de doripenem (luego de una infusión de 4 horas) en adultos con fibrosis quística es consistente con la de adultos sin fibrosis quística. No han sido conducidos estudios adecuados y controlados para establecer la seguridad y eficacia de doripenem en pacientes con fibrosis quística.

Distribución: La unión promedio del doripenem a las proteínas plasmáticas fue de aproximadamente 8.1% y es independiente de las concentraciones plasmáticas del fármaco. El volumen de distribución en el estado de equilibrio es de aproximadamente 16,8 L, similar al volumen del líquido extracelular (18,2 L) en la especie humana. El doripenem penetra bien en varios fluidos y tejidos corporales, como el tejido uterino, el líquido retroperitoneal, el tejido prostático, el tejido de la vesícula biliar y la orina, alcanzando concentraciones por encima de las que se necesitan para inhibir a la mayoría de las bacterias.

Metabolismo: El metabolismo del doripenem a un metabolito microbiológicamente inactivo con el anillo abierto (doripenem M-1) tiene lugar principalmente por medio de una dehidropeptidasa-I. No pudo detectarse metabolismo in vitro de doripenem, ni mediado por CYP450 ni de otro tipo, en presencia o ausencia de NADPH.

Eliminación: El doripenem se elimina sin cambios por el riñón. El promedio de la vida media de eliminación terminal del plasma del doripenem en adultos jóvenes sanos es de aproximadamente 1 hora y la depuración plasmática es de aproximadamente 15,9 L/hora.

La depuración renal promedio es de 10,3 L/hora. La magnitud de este valor, aunada a una significativa disminución de la eliminación del doripenem observada con la administración concomitante de probenecid, sugiere que el doripenem experimenta tanto filtración glomerular y como secreción tubular. En adultos jóvenes sanos a los que se les dio una dosis única de 500 mg de DORIBAXTM, 71% y 15% de la dosis se recuperó en la orina como fármaco inmodificado y metabolito de anillo abierto, respectivamente. Después de la administración de una dosis única de 500 mg de doripenem radiomarcado a adultos jóvenes sanos, menos del 1% de la radiactividad total se recuperó en las heces.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Doripenem es un carbapenem de amplio espectro con potente actividad antibacteriana in vitro contra bacterias gram-positivas y gram-negativas aerobias y anaerobias. En general es de 2 a 4 veces más potente contra P. aeruginosa que imipenem o meropenem (véase Microbiología).




SOBREDOSIS: En un estudio de fase 1 en sujetos sanos que recibieron 2 g de doripenem en infusión por 1 1 hora cada 8 horas durante 10 a 14 días, la incidencia de erupción era muy común (5 de 8 pacientes). La erupción papuloeritomatosa se resolvío dentro de 10 días después que se suspendió la administración doripenem.

En el evento de una sobredosis, se deberá suspender el uso de DORIBAXTM e instaurar medidas generales de soporte hasta cuando se produzca la eliminación renal.

Se puede eliminar DORIBAXTM mediante terapia continua de reemplazo renal o hemodiálisis; no obstante, la información disponible es insuficiente sobre el uso de cualquiera de estas terapias para tratar la sobredosificación5.