KEPPRA

Solución inyectable

(LEVETIRACETAM )

Antiepilépticos (N3A)

Keppra-Familia.png
ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
DESCRIPCIÓN
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO
HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO
INDICACIONES
INTERACCIONES
INTERACCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
SOBREDOSIFICACIÓN

POSOLOGÍA

Monoterapia: La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día que se debe aumentar hasta una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede aumentarse adicionalmente en 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es 1500 mg dos veces al día.

Terapia agregada

Adultos (=18 años) y adolescentes (12 a 17 años) con peso de 50 kg o más: La dosis terapéutica inicial es 500 mg dos veces al día. Esta dosis se puede iniciar el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerancia, la dosis diaria se puede aumentar hasta 1,500 mg dos veces al día. Los cambios en la dosis se pueden realizar en incrementos o reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (a partir de los 65 años de edad): Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (ver Pacientes con insuficiencia renal abajo).

Niños con edades de 4 a 11 años y adolescentes (12 a 17 años) que pesan menos de 50 kg: La dosis terapéutica inicial es 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerancia, la dosis se puede aumentar hasta 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de la dosis no deben exceder aumentos o reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe usar la menor dosis efectiva.

La posología en niños de 50 kg o más es la misma que en los adultos.

El médico debe prescribir las formas farmacéuticas y potencias más apropiadas según el peso y la dosis.

Posología recomendada para niños y adolescentes

Peso

Dosis de inicio:
10 mg/kg dos
veces al día

Dosis máxima:
30 mg/kg dos
veces al día

15 kg(1)

150 mg dos veces al día

450 mg dos veces al día

20 kg(1)

200 mg dos veces al día

600 mg dos veces al día

25 kg

250 mg dos veces al día

750 mg dos veces al día

A partir de los 50 kg(2)

500 mg dos veces al día

1500 mg dos veces al día

(1) Preferiblemente los niños de 20 kg o menos deben empezar el tratamiento con levetiracetam a 100 mg/ml en solución oral.

(2) Posología en niños y adolescentes de 50 kg o más es el mismo que en los adultos.

Bebés y niños menores de 4 años: Hay datos insuficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de levetiracetam debe individualizarse según la función renal. Refiérase al siguiente cuadro y ajuste la dosis como se indica. Para usar este cuadro de dosificación, es necesario calcular la depuración de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min. La CLcr en ml/min se puede calcular a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dl) con la siguiente fórmula:

CLcr =

[140-edad (años)] x peso (kg)

(x 0.85 para mujeres)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

La CLcr se ajusta para el área de la superficie corporal (BSA por sus siglas en inglés) así:

CLcr (ml/min/1.73 m2)=

CLcr (ml/min)

x 1.73

BSA sujeto (m2)

Ajustes de la dosis para pacientes
con función renal comprometida

Grupo

Depuración de creatinina (ml/min /1.73 m2)

Posología y frecuencia

Normal

> 80

500 a 1,500 mg dos veces al día

Leve

50-79

500 a 1,000 mg dos veces al día

Moderado

30-49

250 a 750 mg dos veces al día

Severo

< 30

250 a 500 mg dos veces al día

Pacientes nefrópatas terminales

Sometidos a diálisis (1)

500 a 1,000 mg una vez al día (2)

(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg el primer día de tratamiento con levetiracetam.

(2) Se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg después de la diálisis.

Para los niños con insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis de levetiracetam con base en la función renal ya que la depuración de levetiracetam está relacionada con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por tanto se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de creatinina es < 70 ml/min.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Administración oral: Las tabletas con cubierta pelicular se deben tomar por vía oral, deglutiéndolas con líquido. La solución oral se puede tomar directamente o diluida en un vaso de agua. Levetiracetam se puede tomar con o sin alimentos. La dosis diaria se administra en dos dosis divididas equivalentemente.

Administración intravenosa: Levetiracetam concentrado es para uso intravenoso solamente y la dosis recomendada se debe diluir en al menos 100 ml de un diluyente compatible y administrarla por vía intravenosa en forma de infusión intravenosa de 15 minutos.

La terapia con levetiracetam puede ser iniciada con administración intravenosa u oral. La conversión de la administración oral a la intravenosa y viceversa se puede realizar directamente sin ajustes. Se deben mantener a dosis diaria total y la frecuencia de administración.

No hay experiencia con la administración de levetiracetam intravenoso por periodos mayores a 4 días.




POSOLOGÍA

Monoterapia: La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día que se debe aumentar hasta una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede aumentarse adicionalmente en 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es 1500 mg dos veces al día.

Terapia agregada

Adultos (=18 años) y adolescentes (12 a 17 años) con peso de 50 kg o más: La dosis terapéutica inicial es 500 mg dos veces al día. Esta dosis se puede iniciar el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerancia, la dosis diaria se puede aumentar hasta 1,500 mg dos veces al día. Los cambios en la dosis se pueden realizar en incrementos o reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (a partir de los 65 años de edad): Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (ver Pacientes con insuficiencia renal abajo).

Niños con edades de 4 a 11 años y adolescentes (12 a 17 años) que pesan menos de 50 kg: La dosis terapéutica inicial es 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerancia, la dosis se puede aumentar hasta 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de la dosis no deben exceder aumentos o reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe usar la menor dosis efectiva.

La posología en niños de 50 kg o más es la misma que en los adultos.

El médico debe prescribir las formas farmacéuticas y potencias más apropiadas según el peso y la dosis.

Posología recomendada para niños y adolescentes

Peso

Dosis de inicio:
10 mg/kg dos
veces al día

Dosis máxima:
30 mg/kg dos
veces al día

15 kg(1)

150 mg dos veces al día

450 mg dos veces al día

20 kg(1)

200 mg dos veces al día

600 mg dos veces al día

25 kg

250 mg dos veces al día

750 mg dos veces al día

A partir de los 50 kg(2)

500 mg dos veces al día

1500 mg dos veces al día

(1) Preferiblemente los niños de 20 kg o menos deben empezar el tratamiento con levetiracetam a 100 mg/ml en solución oral.

(2) Posología en niños y adolescentes de 50 kg o más es el mismo que en los adultos.

Bebés y niños menores de 4 años: Hay datos insuficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de levetiracetam debe individualizarse según la función renal. Refiérase al siguiente cuadro y ajuste la dosis como se indica. Para usar este cuadro de dosificación, es necesario calcular la depuración de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min. La CLcr en ml/min se puede calcular a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dl) con la siguiente fórmula:

CLcr =

[140-edad (años)] x peso (kg)

(x 0.85 para mujeres)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

La CLcr se ajusta para el área de la superficie corporal (BSA por sus siglas en inglés) así:

CLcr (ml/min/1.73 m2)=

CLcr (ml/min)

x 1.73

BSA sujeto (m2)

Ajustes de la dosis para pacientes
con función renal comprometida

Grupo

Depuración de creatinina (ml/min /1.73 m2)

Posología y frecuencia

Normal

> 80

500 a 1,500 mg dos veces al día

Leve

50-79

500 a 1,000 mg dos veces al día

Moderado

30-49

250 a 750 mg dos veces al día

Severo

< 30

250 a 500 mg dos veces al día

Pacientes nefrópatas terminales

Sometidos a diálisis (1)

500 a 1,000 mg una vez al día (2)

(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg el primer día de tratamiento con levetiracetam.

(2) Se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg después de la diálisis.

Para los niños con insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis de levetiracetam con base en la función renal ya que la depuración de levetiracetam está relacionada con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por tanto se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de creatinina es < 70 ml/min.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Administración oral: Las tabletas con cubierta pelicular se deben tomar por vía oral, deglutiéndolas con líquido. La solución oral se puede tomar directamente o diluida en un vaso de agua. Levetiracetam se puede tomar con o sin alimentos. La dosis diaria se administra en dos dosis divididas equivalentemente.

Administración intravenosa: Levetiracetam concentrado es para uso intravenoso solamente y la dosis recomendada se debe diluir en al menos 100 ml de un diluyente compatible y administrarla por vía intravenosa en forma de infusión intravenosa de 15 minutos.

La terapia con levetiracetam puede ser iniciada con administración intravenosa u oral. La conversión de la administración oral a la intravenosa y viceversa se puede realizar directamente sin ajustes. Se deben mantener a dosis diaria total y la frecuencia de administración.

No hay experiencia con la administración de levetiracetam intravenoso por periodos mayores a 4 días.




COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:
Cada TABLETA con cubierta pelicular contiene 250, 500, 750 o 1000 mg levetiracetam.

SOLUCIÓN ORAL: Cada ml contiene 100 mg levetiracetam.

Concentrado para SOLUCIÓN para infusión: Cada ml contiene 100 mg levetiracetam.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.

Para excipientes, ver Lista de excipientes.




CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a levetiracetam u otros derivados de la pirrolidona o cualquiera de sus excipientes.




NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

Levetiracetam 250 mg tabletas con cubierta pelicular.

Levetiracetam 500 mg tabletas con cubierta pelicular.

Levetiracetam 750 mg tabletas con cubierta pelicular.

Levetiracetam 1000 mg tabletas con cubierta pelicular.

Levetiracetam 100 mg/ml solución oral.

Levetiracetam 100 mg/ml concentrado para solución para infusión.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.




EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Debido a posibles diferencias en las sensibilidades individuales, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o luego de un aumento en la dosis. Por tanto, se recomienda precaución en tales pacientes cuando realizan tareas delicadas, p. ej., conducir vehículos u operar maquinaria.




EFECTOS INDESEABLES

Estudios clínicos: Se ha administrado levetiracetam a más de 3,000 sujetos y pacientes. Mil veintitrés (1,023) pacientes con epilepsia participaron en estudios clínicos controlados. Los datos de seguridad combinados de estos estudios conducidos en pacientes adultos mostraron que 46.4 % y 42.2% de los pacientes experimentaron efectos indeseables en los grupos de levetiracetam y placebo, respectivamente, y que 2.4% y 2.0% de los pacientes experimentaron efectos indeseables en los grupos de levetiracetam y placebo, respectivamente.

Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia fueron somnolencia, astenia y mareo. En el análisis de seguridad combinado, no hubo evidencia de una relación entre la dosis y la respuesta, pero la incidencia y seriedad de los efectos indeseables relacionados con el sistema nervioso central se redujo con el tiempo.

En monoterapia 49.8% de los sujetos experimentó al menos un efecto indeseable relacionado con el fármaco. Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio conducido en pacientes pediátricos (4 a 16 años) mostró que 55.4% de los pacientes en el grupo de levetiracetam y 40.2% de los pacientes en el grupo de placebo experimentaron efectos indeseables. En 0.0% de los pacientes del grupo de levetiracetam y 1.0% de los pacientes del grupo de placebo se experimentaron efectos indeseables. Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo, labilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea en la población pediátrica. Los resultados de seguridad en paciente pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6% vs. 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños en comparación con los adultos.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes con convulsiones mioclónicas (12 a 65 años) mostró que 33.3% de los pacientes del grupo de levetiracetam y 30.0% de los pacientes del grupo de placebo experimentaron efectos indeseables considerados como relacionados con el tratamiento. Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que la de los pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial (33.3% vs. 46.4%).

Un estudio realizado en adultos y niños (4 a 65 años) con epilepsia idiopática generalizada con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias mostró que el 39.2% de los pacientes en el grupo de levetiracetam y 29.8% de los pacientes en el grupo de placebo experimentaron efectos indeseables que fueron considerados como relacionados con el tratamiento. El efecto indeseable notificado con mayor frecuencia fue fatiga.

Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia con levetiracetam concentrado fueron cefalea y mareos.

La incidencia de efectos indeseables (eventos adversos considerados al menos posiblemente relacionados con levetiracetam por el investigador) de estudios clínicos controlados fueron:

Efectos indeseables muy frecuentes (= 10%)

— Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración: Astenia.

— Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia/fatiga.

Efectos indeseables frecuentes (= 1%, ? 10%)

— Trastornos de la sangre: Trombocitopenia.

— Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito.

— Trastornos del sistema nervioso: Amnesia, ataxia, convulsión, mareos, cefalea, hiperquinesia, tremor, trastorno del equilibrio, disturbios de la atención, alteración de la memoria.

— Trastornos psiquiátricos: Agresión, agitación, depresión, labilidad emocional/cambios en el estado de ánimo, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastornos de la personalidad, pensamiento anormal.

— Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anorexia, aumento de peso. El riesgo de anorexia es mayor cuando se co-administra topiramato con levetiracetam.

— Trastornos del oído y el laberinto: Vértigo.

— Trastornos oculares: Diplopía, visión borrosa.

— Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntival: Mialgia.

— Lesión, intoxicación y complicaciones del procedimiento: Lesión accidental.

— Infecciones e infestaciones: Infección, nasofaringitis.

— Trastornos respiratorios, torácicos y medistínicos: Aumento de la tos.

— Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Eczema, prurito, exantema.

Experiencia posterior a la comercialización: En la experiencia posterior a la comercialización los trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos fueron notificados con mayor frecuencia.

Además de las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y enumerados arriba, se notificaron las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización. Los datos son insuficientes para apoyar un estimado de la incidencia en la población a tratar.

— Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión de la médula ósea identificada en algunos casos).

— Trastornos psiquiátricos: Comportamiento anormal, ira, ansiedad, confusión, alucinación, trastornos psicóticos, suicidio, intento de suicidio e ideación suicida.

— Trastornos del sistema nervioso: Parestesia.

— Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia: En varios casos se observó recuperación cuando se discontinuó levetiracetam.

— Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis.

— Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, insuficiencia hepática.

— Investigaciones: Pruebas anormales de la función hepática, pérdida de peso.




EMBARAZO Y LACTANCIA: No hay datos adecuados del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para los humanos es desconocido. No se debe usar levetiracetam durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetiracetam. Se ha informado de reducciones en la concentración de levetiracetam durante el embarazo. La discontinuación del tratamiento antiepiléptico puede causar exacerbación de la enfermedad que pude ser nocivo para la madre y el feto.

Levetiracetam se excreta en la leche materna humana. Por tanto, no se recomienda la lactancia.




PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, código ATC: N03AX14.

El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de ?-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), sin relación química con principios activos antiepilépticos existentes.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de levetiracetam no ha sido totalmente elucidado aún pero pareciera ser diferente a los mecanismos de los productos medicinales antiepilépticos actuales. Los experimentos in vitro e in vivo sugieren que levetiracetam no altera las características celulares básicas ni la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ con inhibición parcial de corrientes de Ca2+ tipo N y reduciendo la liberación de Ca2+ de los depósitos intraneuronales. Además parcialmente reversa la reducción de corrientes reguladas por GABA y glicina inducidas por zinc y ?-carbolinas. Es más, se ha demostrado en estudios in vitro que levetiracetam se enlaza a un sitio específico en el tejido cerebral de los roedores. Este sitio de enlace es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se considera está involucrada en al fusión de las vesículas y liberación de los neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un orden de rango de afinidad para el enlace con la proteína de la vesícula sináptica 2A que se correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia en ratones. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A pareciera contribuir al mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Efectos farmacodinámicos: Levetiracetam induce protección anticonvulsiva en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivante. El metabolito primario es inactivo.

En humanos, la actividad en condiciones de epilepsia parcial y generalizada (descarga epileptiforme/respuesta fotoparoxismal) ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico preclínico.

Propiedades farmacocinéticas: Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con una baja variabilidad intra- e intersujetos. No hay modificación de la depuración después de la administración repetida. No hay evidencia de variabilidad por sexo, racial o circadiana. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, es posible predecir los niveles plasmáticos a partir de la dosis oral de levetiracetam expresados como mg/kg peso corporal. Por tanto no hay necesidad de vigilar el nivel plasmático de levetiracetam.

Se ha demostrado una correlación significativa entre las concentraciones en saliva y plasma en adultos y niños (razón de concentraciones en saliva/plasma en el rango de 1 a 1.7 para la formulación en comprimidos orales y luego de 4 horas post-dosis para la formulación en solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción: Levetiracetam se absorbe rápidamente después de la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100%. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se logran 1.3 horas después de la dosis. El estado estable se alcanza luego de dos días de administración dos veces al día. Las concentraciones máximas (Cmáx) son típicamente 31 y 43 µg/ml luego de una sola dosis de 1,000 mg y dosis repetidas de 1,000 mg b.i.d., respectivamente. El alcance de la absorción es independiente de la dosis y no se ve alterado por los alimentos.

Distribución: No están disponibles los datos de la distribución tisular en humanos. Ni levetiracetam ni su metabolito primario se enlazan significativamente con las proteínas plasmáticas (??10%). El volumen de distribución de levetiracetam es aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen total de agua en el cuerpo.

Biotransformación: Levetiracetam no se metaboliza extensivamente en los humanos. La principal ruta metabólica (24% de la dosis) es una hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no se ve apoyada por las isoformas hepáticas del citocromo P450. La hidrólisis del grupo acetamida fue mensurable en un gran número de tejidos incluyendo las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es inactivo farmacológicamente.

Dos metabolitos menores también fueron identificados. Uno se obtuvo por hidroxilación del anillo de pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro al abrir el anillo de pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros componentes no identificados representan solamente un 0.6% de la dosis.

No hubo evidencia de interconversión enantiomérica in vivo para levetiracetam o su metabolito primario.

Se ha demostrado in vitro, que levetiracetam y su metabolito primario no inhibe las principales isoformas del citocromo P450 del hígado humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y las actividades de la hidrolasa epóxida. Además, levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam tuvo poco o ningún efecto en la conjugación o CYP1A1/2 de etinil estradiol. Levetiracetam causó una leve inducción de CYP2B6 y CYP3A4 a altas concentraciones (680 µg/mL), sin embargo, a concentraciones que se aproximan a la Cmáx luego de dosis repetidas de 1500 mg dos veces al día, los efectos no se consideraron biológicamente relevantes. Por tanto, es improbable la interacción de marca comercial con otras sustancias o viceversa.

Eliminación: La semivida plasmática en adultos fue de 7?1 horas y no varió con la dosis, ruta de administración o administración repetida. La depuración promedio total del cuerpo fue de 0.96 ml/min/kg.

La principal ruta de excreción fue por la orina, responsable de un promedio de 95% de la dosis (aproximadamente 93% de la dosis se excretó en 48 horas). La excreción en las heces representó solamente un 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa de levetiracetam y su metabolito primario representan 66% y 24% de la dosis, respectivamente durante las primeras 48 horas. La depuración renal de levetiracetam y ucb L057 es 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente lo que indica que el levetiracetam se excreta por filtración glomerular con una posterior reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos: En los ancianos, la semivida aumenta en aproximadamente 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución en la función renal de esta población (ver Posología).

Niños (4 a 12 años): Luego de la administración de una sola dosis (20 mg/kg) a niños epilépticos, la semivida de levetiracetam fue de 6.0 horas. La depuración aparente del cuerpo fue 1.43 ml/min/kg. Luego de la administración de dosis orales repetidas (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (4 a 12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente. La concentración máxima en plasma se observó de 0.5 a 1.0 hora después de la dosificación. Se observaron aumentos lineales y proporcionales a la dosis para las concentraciones plasmáticas pico y el área bajo la curva. La semivida de eliminación fue aproximadamente de 5 horas. La depuración corporal aparente fue 1.1 ml/min/kg.

Bebés y niños (1 mes a 4 años): Luego de la administración de una sola dosis (20 mg/kg) de una solución oral de 100 mg/ml a niños epilépticos (1 mes a 4 años), levetiracetam fue absorbido rápidamente y se observaron concentraciones plasmáticas pico aproximadamente 1 hora después de la dosificación. Los resultados farmacocinéticos indican que la semivida fue más corta (5.3 h) que para los adultos (7.2 h) y la depuración aparente fue más rápida (1.5 ml/min/kg) que para los adultos (0.96 ml/min/kg).

Insuficiencia renal: La depuración corporal aparente de levetiracetam y de su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por tanto se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de nombre comercial, con base en la depuración de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa (ver Posología).

En sujetos anúricos con enfermedad renal en etapa terminal la semivida fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialíticos e intradíalíticos, respectivamente.

La remoción fraccional de levetiracetam fue 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Insuficiencia hepática: En sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética de levetiracetam permaneció inalterada. En sujetos con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C), la depuración corporal total fue 50% de la de los sujetos normales, pero la reducción en la depuración renal representó la mayor parte de la disminución.

No se necesita ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por tanto se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de creatinina es < 70 ml/min.




ESTUDIOS CLÍNICOS

Convulsiones de inicio parcial en adultos y adolescentes a partir de los 16 años de edad con epilepsia

Monoterapia: El estudio con monoterapia se diseñó como una comparación de no inferioridad a doble ciego, con grupo paralelo, de levetiracetam y carbamazepina de liberación controlada en pacientes de 16 años de edad o mayores con epilepsia recién diagnosticada. Las convulsiones debieron ser convulsiones parciales no provocadas (tipo IA, IB, o IC con claro origen focal) o convulsiones tónico-clónicas generalizadas (sin claro origen focal), clasificables de acuerdo con la International Classification of Epileptic Seizures – Clasificación Internacional de Convulsiones Epilépticas. El estudio se realizó en 85 centros en 13 países (Europa y Sudáfrica).

Al final del periodo de valoración selectiva de 1 semana, se estratificaron los sujetos elegibles según el tipo de convulsión (IA/IB/IC o IC/IIE sin claro origen focal) y se asignaron aleatoriamente para recibir CBZ CR (N = 291) o LEV (N = 285), hasta por 121 semanas dependiendo de la respuesta. De manera conservadora, se usó una formulación de liberación controlada (CR por sus siglas en inglés) de carbamazepina para minimizar los efectos adversos.

Se inició el tratamiento con un ajuste creciente de 2 semanas con carbamazepina CR 200 mg/día o levetiracetam 500 mg/día, seguido por una estabilización de 1 semana a nivel de dosis 1 de la dosis deseada (carbamazepina CR 400 mg/día o levetiracetam 1000 mg/día).

Los sujetos debieron permanecer a este nivel de dosis por 26 semanas (periodo de evaluación), siempre que no tuvieran convulsiones, seguido por otras 26 semanas adicionales de terapia de mantenimiento. Si un sujeto sufrió una convulsión durante el periodo de evaluación, se hizo un escalamiento (en el transcurso de 2 semanas con 1 semana de estabilización) al nivel de dosis 2 de la dosis meta (carbamazepina CR 800 mg/día o levetiracetam 2000 mg/día). De manera similar, los sujetos que experimentaron una convulsión durante el periodo de evaluación del nivel de dosis 2 podrían ser sometidos a un escalamiento adicional de la dosis a carbamazepina 1200 mg/día o levetiracetam 3000 mg/día. A los niveles de dosis 2 y 3, el periodo de evaluación debió continuar por 26 semanas seguido por un periodo de mantenimiento de 26 semanas.

579 sujetos fueron distribuidos aleatoriamente. Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento completó el estudio (53.6% de los pacientes distribuidos aleatoriamente a CBZ y 54.0% de los pacientes distribuidos aleatoriamente a LEV), similar entre ambos grupos de tratamiento. La distribución según las categorías del tipo de convulsión fue similar en ambos grupos de tratamiento, con aproximadamente un 86.7% de sujetos finalmente clasificado como convulsiones parciales con claro origen focal. La mayoría de los sujetos permaneció al nivel de dosis 1 (81.7% de los sujetos distribuidos aleatoriamente a CBZ y 73.4% de los sujetos distribuidos a LEV en la población PP).

La variable primaria definida prospectivamente fue la proporción de sujetos de la población PP con 6 meses libres de convulsiones en la última dosis evaluada.

Ciento setenta y tres (73.0%) sujetos PP de la rama LEV permanecieron libres de convulsiones por al menos 6 meses en la última dosis evaluada, comparados con 171 sujetos (72.8%) de la rama CBZ. La diferencia ajustada absoluta entre LEV y CBZ (CI 95% bilateral) obtenida de un modelo de regresión logística incluyendo un factor para la categoría del tipo de convulsión según la última evaluación (IA/IB/IC vs. IC/IIE) fue igual a 0.2% (-7.8%; 8.2%). El límite inferior del intervalo de confianza (-7.8%) estuvo por encima del límite de no inferioridad establecido por el protocolo (-15%) para este análisis primario de eficacia, y por tanto se puede considerar que LEV no es inferior a CBZ en cuanto a la proporción de sujetos libres de convulsiones por al menos 6 meses en la primera dosis evaluada en la población PP. Considerando las demás variables de evaluación clínicamente relevantes, 56.6% y 58.5% de los sujetos con LEV y con CBZ respectivamente permanecieron libres de convulsiones por 1 año.

Terapia adjunta: La efectividad de levetiracetam como terapia adjunta (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en adultos se estableció en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorios, a doble ciego, controlados con placebo en pacientes con convulsiones refractarias de inicio parcial con o sin generalización secundaria. La formulación en tabletas se usó en todos estos estudios. En estos estudios, 904 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente al placebo, 1000 mg, 2000 mg, o 3000 mg/día. Los pacientes inscritos en el estudio 1 o estudio 2 tuvieron convulsiones refractarias de inicio parcial por al menos dos años y habían tomado dos o más FAEs clásicos. Los pacientes inscritos en el estudio 3 tuvieron convulsiones refractarias de inicio parcial por al menos 1 año y habían tomado un FAE clásico. Al momento del estudio, los pacientes tomaban un régimen con dosis estables de al menos uno y podian tomar un máximo de dos FAEs. Durante el periodo de línea base, los pacientes debieron experimentar al menos dos convulsiones de inicio parcial durante cada periodo de 4 semanas.

Estudio 1: El estudio 1 fue un estudio a doble ciego, controlado con placebo de grupo paralelo conducido en 41 centros en los Estados Unidos de América para comparar levetiracetam 1000 mg/día (N=97), levetiracetam 3000 mg/día (N=101), y placebo (N=95) administrados en dosis divididas equivalentes dos veces al día. Luego de un periodo de línea base prospectivo de 12 semanas, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 18 semanas consistió de un periodo de ajuste de 6 semanas, seguido por un periodo de evaluación de 12 semanas con una dosis fija, durante el cual se mantuvieron constantes los regímenes concomitantes de FAEs. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre los grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción ?50% desde línea base en la frecuencia de las convulsiones de aparición parcial). Los resultados del análisis del estudio 1 se despliegan en el Cuadro 1.

Cuadro 1: Reducción en el promedio sobre el placebo de la frecuencia de convulsiones semanales de inicio parcial en el Estudio 1

Placebo
(N=95)

levetiracetam
1000 mg/día
(N=97)

levetiracetam
3000 mg/día
(N=101)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales sobre el placebo

26.1%*

30.1%*

* P<0.001

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los tres grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 1.

Figura 1: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base) en el Estudio 1

KEPPRA-1.tif

*P<0.001 vs. placebo.

Estudio 2: El estudio 2 fue un estudio cruzado a doble ciego controlado con placebo conducido en 62 centros en Europa para comparar levetiracetam 1000 mg/día (N=106), levetiracetam 2000 mg/día (N=105), y placebo (N=111) administrados en dosis divididas equivalente dos veces al día.

El primer periodo del estudio (Periodo A) se diseñó para un análisis como un estudio de grupo paralelo. Luego de un periodo prospectivo de línea base de hasta 12 semanas, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes a uno de los tres grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió de un periodo de ajuste de 4 semanas seguido por un periodo de 12 semanas con dosis fija para evaluación, durante el cual se mantuvieron constantes los regímenes del FAE concomitante. La medida primaria de la efectividad fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales semanales con relación al placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables secundarias de resultados incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción ?50% desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial). Los resultados del análisis del Periodo A se presentan en el Cuadro 2.

Cuadro 2: Reducción en el promedio sobre el placebo de la frecuencia de convulsiones semanales de inicio parcial en el Estudio 2: Periodo A

Placebo
(N=111)

levetiracetam
1000 mg/día
(N=106)

levetiracetam
2000 mg/día
(N=105)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales sobre el placebo.

17.1%*

21.4%*

* P?0.001

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los tres grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 2.

Figura 2: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base) en el Estudio 2: Periodo A

KEPPRA-2.tif

*P<0.001 vs. placebo.

La comparación de levetiracetam 2000 mg/día con levetiracetam 1000 mg/día para la tasa de respuesta fue estadísticamente significativa (P=0.02). El análisis de la prueba de forma cruzada produjo resultados similares.

Estudio 3: Estudio 3 fue un estudio a doble ciego controlado con placebo de grupo paralelo realizado en 47 centros en Europa para comparar levetiracetam 3000 mg/día (N=180) y placebo (N=104) en pacientes con convulsiones refractarias de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, que recibieron solo un FAE concomitante. El fármaco del estudio fue administrado en dos dosis divididas. Luego de un periodo prospectivo de línea base de 12 semanas, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes a uno de los dos grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió de un periodo de ajuste de 4 semanas, seguido por un periodo de evaluación de 12 semanas a una dosis fija, durante el cual la dosis de FAE se mantuvo constante. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre los grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción ?50% desde línea base en la frecuencia de las convulsiones de aparición parcial). El Cuadro 3 presenta los resultados del análisis del estudio 3.

Cuadro 3: Reducción en el promedio sobre el placebo de la frecuencia de convulsiones semanales de inicio parcial en el Estudio 3

Placebo
(N=104)

levetiracetam
3000 mg/día
(N=180)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales sobre el placebo

23.0%*

* P<0.001

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 3.

Figura 3: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base) en el Estudio 3

KEPPRA-3.tif

*P<0.001 vs. placebo.

En el análisis combinado el porcentaje de pacientes que lograron una reducción del 50% o mayor desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial por semana a una dosis estable (12/14 semanas) fue de 27.7%, 31.6% y 41.3% para pacientes con 1000, 2000 o 3000 mg de levetiracetam respectivamente y de 12.6% para pacientes con placebo.

Convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos con epilepsia: Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adjunta (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes pediátricos en un estudio multicéntrico, aleatorio a doble ciego, controlado con placebo, conducido en 60 centros de Norte América, en niños de 4 a 16 años de edad con convulsiones parciales no controladas con los fármacos antiepilépticos (FAEs) normales. Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1-2 FAEs, que aún experimentaron al menos 4 convulsiones de inicio parcial durante las 4 semanas anteriores a la exploración selectiva, así como al menos 4 convulsiones de inicio parcial en cada uno de los dos periodos de 4 semanas línea base, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir levetiracetam o placebo. La población inscrita incluyó a 198 pacientes (levetiracetam N=101, placebo N=97) con convulsiones refractarias de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. El estudio consistió de un periodo de línea base de 8 semanas y un periodo de ajuste de 4 semanas seguido de un periodo de evaluación de 10 semanas. Se inició la dosificación con una dosis de 20 mg/kg/día en dos dosis divididas. Durante el periodo de tratamiento se ajustó la dosis de levetiracetam en incrementos de 20 mg/kg/día, a intervalos de 2 semanas hasta una dosis meta de 60 mg/kg/día. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre los grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorio de 14 semanas (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción ?50% desde línea base en la frecuencia de las convulsiones de aparición parcial). El Cuadro 4 presenta los resultados de este estudio.

Cuadro 4. Reducción en el promedio sobre el placebo de la frecuencia de convulsiones semanales de inicio parcial

Placebo
(N=97)

levetiracetam
(N=101)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales sobre el placebo

26.8%*

* P=0.0002

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 4.

Figura 4: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base)

KEPPRA-4.tif

*P=0.0002 vs. placebo.

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 11.4% de los pacientes permaneció libre de convulsiones por al menos 6 meses y 7.2% por al menos 1 año.

Convulsiones mioclónicas en pacientes =12 años de edad: Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adjunta (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil que experimentaron convulsiones mioclónicas en un estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego, controlado con placebo, conducido en 37 centros de 14 países. Los pacientes elegibles a una dosis estable de 1 fármaco antiepiléptico (FAE) que experimentaron una o más convulsiones mioclónicas por día por al menos 8 días durante el periodo prospectivo de línea base de 8 semanas fueron asignados aleatoriamente a levetiracetam o placebo. La población incluyó a 120 pacientes (levetiracetam N=60, placebo N=60) con epilepsia idiopática generalizada que incluyó epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil de ausencia, o epilepsia con convulsiones tónico-clónicas generalizadas al despertar. La mayoría fue de pacientes con epilepsia mioclónica juvenil. Se ajustaron las dosis de los pacientes durante 4 semanas hasta una dosis meta de 3000 mg/día y se trataron a una dosis estable de 3000 mg/día durante 12 semanas (periodo de evaluación). El fármaco del estudio se administró en 2 dosis divididas.

La medida primaria de la efectividad fue la proporción de pacientes con una reducción de al menos 50% en el número de días por semana con una o más convulsiones mioclónicas durante el periodo de tratamiento (periodo de ajuste + periodo de evaluación) comparado con la línea base. Las variables de resultados secundarios incluyeron la ausencia de convulsiones (convulsiones mioclónicas) y la tasa de respuesta en la frecuencia de convulsiones mioclónicas por semana durante el periodo de tratamiento. El Cuadro 5 muestra los resultados de este estudio.

Cuadro 5.
Tasa de respuesta (reducción ?50% desde línea base)
en días por semana de convulsiones mioclónicas

Placebo
(N=60)

levetiracetam
(N=60)

Porcentaje de respuesta

23.3%

58.3%*

*P=0.0002

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 28.6% de los pacientes permaneció libre de convulsiones mioclónicas por al menos 6 meses y 21.0% permaneció libre de convulsiones mioclónicas por al menos 1 año.

Convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas en pacientes =6 años de edad: Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adjunta (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes 6 años de edad y mayores con epilepsia idiopática generalizada que experimentaron convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas (PGTC por sus siglas en inglés) en un estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego controlado con placebo realizado en 50 centros de 8 países. Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1 o 2 fármacos antiepilépticos (FAEs) que experimentaron al menos 3 convulsiones PGTC durante el periodo combinado de periodo de línea base de 8 semanas (al menos una convulsión PGTC durante las 4 semanas anteriores al periodo prospectivo de línea base y al menos una convulsión PGTC durante el periodo prospectivo de línea base de 4 semanas) fueron distribuidos aleatoriamente a levetiracetam o placebo. El periodo combinado de línea base de 8 semanas se conoce como “línea base” en lo que resta de esta sección. La población incluyó a 164 pacientes (levetiracetam N=80, placebo N=84) con epilepsia idiopática generalizada (predominantemente epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil de ausencia, epilepsia infantil de ausencia, o epilepsia con ataques Grand Mal al despertar) que experimentaron convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas. Cada uno de estos síndromes de epilepsia idiopática generalizada estuvo bien representado en esta población de pacientes. Durante 4 semanas se ajustó la dosis de los pacientes hasta una dosis meta de 3000 mg/día para adultos o una dosis pediátrica meta de 60 mg/kg/día y se les trató con una dosis estable de 3000 mg/día (o 60 mg/kg/día para niños) durante 20 semanas (periodo de evaluación). El fármaco del estudio se administró en 2 dosis equivalentes divididas por día.

La medida primaria de la efectividad fue el porcentaje de reducción desde la línea base en la frecuencia de convulsiones PGTC semanales para los grupos de tratamiento de levetiracetam y placebo durante el periodo de tratamiento (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Hubo una disminución estadísticamente significativa desde línea base en la frecuencia de PGTC entre los pacientes tratados con levetiracetam comparados con los pacientes tratados con placebo. La significación estadística vs. placebo indica un valor p de <0.05.

Cuadro 6.
Mediana del porcentaje de reducción desde línea base
en la frecuencia de convulsiones PGTC por semana

Placebo
(N=84)

levetiracetam
(N=78)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones PGTC

44.6%

77.6%*

*estadísticamente significativo vs. placebo.

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 5.

Figura 5: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base) en la frecuencia de convulsiones PGTC por semana

KEPPRA-5.tif

*estadísticamente significativo vs. placebo.

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 47.4% de los pacientes permaneció libre de convulsiones tónico-clónicas por al menos 6 meses y 31.5% permaneció libre de convulsiones tónico-clónicas por al menos 1 año.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de la seguridad, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en ratas y en menor grado en ratones, a niveles de exposición similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para el uso clínico fueron los cambios hepáticos indicativos de una respuesta adaptativa como un aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa y aumento en las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis: Se administró levetiracetam en la dieta a ratas durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la dosis diaria recomendada para humanos (MRHD por sus siglas en inglés) de 3000 mg con base en mg/m2 y también ofrece una exposición sistémica (ABC) aproximadamente 6 veces la alcanzada en humanos que recibieron la MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad. Se han realizado dos estudios en ratones. En un estudio los ratones recibieron levetiracetam en la dieta por 80 semanas a dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces la MRHD basado en mg/m2 o exposición). En un segundo estudio, ratones recibieron levetiracetam por gavage oral por 2 años a niveles posológicos de 1000, 2000 y 4000 mg/kg/día. Debido a la baja supervivencia con la dosis mayor de 4000 mg/kg/día de este estudio, se redujo la dosis más alta a 3000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces la MRHD). Ningún estudio mostró evidencia de carcinogenicidad.

En estudios de toxicidad reproductiva en ratas, levetiracetam indujo toxicidad del desarrollo (aumento en las variaciones esqueléticas/anormalidades menores, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad de los cachorros) a niveles de exposición similares o mayores a la exposición en humanos. Se observaron efectos en fetos de conejo (muerte embriónica, aumento en anormalidades esqueléticas, aumento de malformaciones) en presencia de toxicidad materna. La exposición sistémica al nivel sin efectos observables en conejos fue 4 a 5 veces la exposición humana.

Estudios con animales neonatos y juveniles en ratas y perros demostraron que no hubo efectos adversos en las variables de evaluación estándar de desarrollo o maduración a dosis hasta de 1800 mg/kg/día que corresponden a 30 veces la dosis humana máxima recomendada.




ESTUDIOS CLÍNICOS

Convulsiones de inicio parcial en adultos y adolescentes a partir de los 16 años de edad con epilepsia

Monoterapia: El estudio con monoterapia se diseñó como una comparación de no inferioridad a doble ciego, con grupo paralelo, de levetiracetam y carbamazepina de liberación controlada en pacientes de 16 años de edad o mayores con epilepsia recién diagnosticada. Las convulsiones debieron ser convulsiones parciales no provocadas (tipo IA, IB, o IC con claro origen focal) o convulsiones tónico-clónicas generalizadas (sin claro origen focal), clasificables de acuerdo con la International Classification of Epileptic Seizures – Clasificación Internacional de Convulsiones Epilépticas. El estudio se realizó en 85 centros en 13 países (Europa y Sudáfrica).

Al final del periodo de valoración selectiva de 1 semana, se estratificaron los sujetos elegibles según el tipo de convulsión (IA/IB/IC o IC/IIE sin claro origen focal) y se asignaron aleatoriamente para recibir CBZ CR (N = 291) o LEV (N = 285), hasta por 121 semanas dependiendo de la respuesta. De manera conservadora, se usó una formulación de liberación controlada (CR por sus siglas en inglés) de carbamazepina para minimizar los efectos adversos.

Se inició el tratamiento con un ajuste creciente de 2 semanas con carbamazepina CR 200 mg/día o levetiracetam 500 mg/día, seguido por una estabilización de 1 semana a nivel de dosis 1 de la dosis deseada (carbamazepina CR 400 mg/día o levetiracetam 1000 mg/día).

Los sujetos debieron permanecer a este nivel de dosis por 26 semanas (periodo de evaluación), siempre que no tuvieran convulsiones, seguido por otras 26 semanas adicionales de terapia de mantenimiento. Si un sujeto sufrió una convulsión durante el periodo de evaluación, se hizo un escalamiento (en el transcurso de 2 semanas con 1 semana de estabilización) al nivel de dosis 2 de la dosis meta (carbamazepina CR 800 mg/día o levetiracetam 2000 mg/día). De manera similar, los sujetos que experimentaron una convulsión durante el periodo de evaluación del nivel de dosis 2 podrían ser sometidos a un escalamiento adicional de la dosis a carbamazepina 1200 mg/día o levetiracetam 3000 mg/día. A los niveles de dosis 2 y 3, el periodo de evaluación debió continuar por 26 semanas seguido por un periodo de mantenimiento de 26 semanas.

579 sujetos fueron distribuidos aleatoriamente. Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento completó el estudio (53.6% de los pacientes distribuidos aleatoriamente a CBZ y 54.0% de los pacientes distribuidos aleatoriamente a LEV), similar entre ambos grupos de tratamiento. La distribución según las categorías del tipo de convulsión fue similar en ambos grupos de tratamiento, con aproximadamente un 86.7% de sujetos finalmente clasificado como convulsiones parciales con claro origen focal. La mayoría de los sujetos permaneció al nivel de dosis 1 (81.7% de los sujetos distribuidos aleatoriamente a CBZ y 73.4% de los sujetos distribuidos a LEV en la población PP).

La variable primaria definida prospectivamente fue la proporción de sujetos de la población PP con 6 meses libres de convulsiones en la última dosis evaluada.

Ciento setenta y tres (73.0%) sujetos PP de la rama LEV permanecieron libres de convulsiones por al menos 6 meses en la última dosis evaluada, comparados con 171 sujetos (72.8%) de la rama CBZ. La diferencia ajustada absoluta entre LEV y CBZ (CI 95% bilateral) obtenida de un modelo de regresión logística incluyendo un factor para la categoría del tipo de convulsión según la última evaluación (IA/IB/IC vs. IC/IIE) fue igual a 0.2% (-7.8%; 8.2%). El límite inferior del intervalo de confianza (-7.8%) estuvo por encima del límite de no inferioridad establecido por el protocolo (-15%) para este análisis primario de eficacia, y por tanto se puede considerar que LEV no es inferior a CBZ en cuanto a la proporción de sujetos libres de convulsiones por al menos 6 meses en la primera dosis evaluada en la población PP. Considerando las demás variables de evaluación clínicamente relevantes, 56.6% y 58.5% de los sujetos con LEV y con CBZ respectivamente permanecieron libres de convulsiones por 1 año.

Terapia adjunta: La efectividad de levetiracetam como terapia adjunta (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en adultos se estableció en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorios, a doble ciego, controlados con placebo en pacientes con convulsiones refractarias de inicio parcial con o sin generalización secundaria. La formulación en tabletas se usó en todos estos estudios. En estos estudios, 904 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente al placebo, 1000 mg, 2000 mg, o 3000 mg/día. Los pacientes inscritos en el estudio 1 o estudio 2 tuvieron convulsiones refractarias de inicio parcial por al menos dos años y habían tomado dos o más FAEs clásicos. Los pacientes inscritos en el estudio 3 tuvieron convulsiones refractarias de inicio parcial por al menos 1 año y habían tomado un FAE clásico. Al momento del estudio, los pacientes tomaban un régimen con dosis estables de al menos uno y podian tomar un máximo de dos FAEs. Durante el periodo de línea base, los pacientes debieron experimentar al menos dos convulsiones de inicio parcial durante cada periodo de 4 semanas.

Estudio 1: El estudio 1 fue un estudio a doble ciego, controlado con placebo de grupo paralelo conducido en 41 centros en los Estados Unidos de América para comparar levetiracetam 1000 mg/día (N=97), levetiracetam 3000 mg/día (N=101), y placebo (N=95) administrados en dosis divididas equivalentes dos veces al día. Luego de un periodo de línea base prospectivo de 12 semanas, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 18 semanas consistió de un periodo de ajuste de 6 semanas, seguido por un periodo de evaluación de 12 semanas con una dosis fija, durante el cual se mantuvieron constantes los regímenes concomitantes de FAEs. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre los grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción ?50% desde línea base en la frecuencia de las convulsiones de aparición parcial). Los resultados del análisis del estudio 1 se despliegan en el Cuadro 1.

Cuadro 1: Reducción en el promedio sobre el placebo de la frecuencia de convulsiones semanales de inicio parcial en el Estudio 1

Placebo
(N=95)

levetiracetam
1000 mg/día
(N=97)

levetiracetam
3000 mg/día
(N=101)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales sobre el placebo

26.1%*

30.1%*

* P<0.001

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los tres grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 1.

Figura 1: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base) en el Estudio 1

KEPPRA-1.tif

*P<0.001 vs. placebo.

Estudio 2: El estudio 2 fue un estudio cruzado a doble ciego controlado con placebo conducido en 62 centros en Europa para comparar levetiracetam 1000 mg/día (N=106), levetiracetam 2000 mg/día (N=105), y placebo (N=111) administrados en dosis divididas equivalente dos veces al día.

El primer periodo del estudio (Periodo A) se diseñó para un análisis como un estudio de grupo paralelo. Luego de un periodo prospectivo de línea base de hasta 12 semanas, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes a uno de los tres grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió de un periodo de ajuste de 4 semanas seguido por un periodo de 12 semanas con dosis fija para evaluación, durante el cual se mantuvieron constantes los regímenes del FAE concomitante. La medida primaria de la efectividad fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales semanales con relación al placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables secundarias de resultados incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción ?50% desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial). Los resultados del análisis del Periodo A se presentan en el Cuadro 2.

Cuadro 2: Reducción en el promedio sobre el placebo de la frecuencia de convulsiones semanales de inicio parcial en el Estudio 2: Periodo A

Placebo
(N=111)

levetiracetam
1000 mg/día
(N=106)

levetiracetam
2000 mg/día
(N=105)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales sobre el placebo.

17.1%*

21.4%*

* P?0.001

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los tres grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 2.

Figura 2: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base) en el Estudio 2: Periodo A

KEPPRA-2.tif

*P<0.001 vs. placebo.

La comparación de levetiracetam 2000 mg/día con levetiracetam 1000 mg/día para la tasa de respuesta fue estadísticamente significativa (P=0.02). El análisis de la prueba de forma cruzada produjo resultados similares.

Estudio 3: Estudio 3 fue un estudio a doble ciego controlado con placebo de grupo paralelo realizado en 47 centros en Europa para comparar levetiracetam 3000 mg/día (N=180) y placebo (N=104) en pacientes con convulsiones refractarias de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, que recibieron solo un FAE concomitante. El fármaco del estudio fue administrado en dos dosis divididas. Luego de un periodo prospectivo de línea base de 12 semanas, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes a uno de los dos grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió de un periodo de ajuste de 4 semanas, seguido por un periodo de evaluación de 12 semanas a una dosis fija, durante el cual la dosis de FAE se mantuvo constante. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre los grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción ?50% desde línea base en la frecuencia de las convulsiones de aparición parcial). El Cuadro 3 presenta los resultados del análisis del estudio 3.

Cuadro 3: Reducción en el promedio sobre el placebo de la frecuencia de convulsiones semanales de inicio parcial en el Estudio 3

Placebo
(N=104)

levetiracetam
3000 mg/día
(N=180)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales sobre el placebo

23.0%*

* P<0.001

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 3.

Figura 3: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base) en el Estudio 3

KEPPRA-3.tif

*P<0.001 vs. placebo.

En el análisis combinado el porcentaje de pacientes que lograron una reducción del 50% o mayor desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial por semana a una dosis estable (12/14 semanas) fue de 27.7%, 31.6% y 41.3% para pacientes con 1000, 2000 o 3000 mg de levetiracetam respectivamente y de 12.6% para pacientes con placebo.

Convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos con epilepsia: Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adjunta (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes pediátricos en un estudio multicéntrico, aleatorio a doble ciego, controlado con placebo, conducido en 60 centros de Norte América, en niños de 4 a 16 años de edad con convulsiones parciales no controladas con los fármacos antiepilépticos (FAEs) normales. Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1-2 FAEs, que aún experimentaron al menos 4 convulsiones de inicio parcial durante las 4 semanas anteriores a la exploración selectiva, así como al menos 4 convulsiones de inicio parcial en cada uno de los dos periodos de 4 semanas línea base, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir levetiracetam o placebo. La población inscrita incluyó a 198 pacientes (levetiracetam N=101, placebo N=97) con convulsiones refractarias de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. El estudio consistió de un periodo de línea base de 8 semanas y un periodo de ajuste de 4 semanas seguido de un periodo de evaluación de 10 semanas. Se inició la dosificación con una dosis de 20 mg/kg/día en dos dosis divididas. Durante el periodo de tratamiento se ajustó la dosis de levetiracetam en incrementos de 20 mg/kg/día, a intervalos de 2 semanas hasta una dosis meta de 60 mg/kg/día. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre los grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorio de 14 semanas (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción ?50% desde línea base en la frecuencia de las convulsiones de aparición parcial). El Cuadro 4 presenta los resultados de este estudio.

Cuadro 4. Reducción en el promedio sobre el placebo de la frecuencia de convulsiones semanales de inicio parcial

Placebo
(N=97)

levetiracetam
(N=101)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales sobre el placebo

26.8%*

* P=0.0002

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 4.

Figura 4: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base)

KEPPRA-4.tif

*P=0.0002 vs. placebo.

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 11.4% de los pacientes permaneció libre de convulsiones por al menos 6 meses y 7.2% por al menos 1 año.

Convulsiones mioclónicas en pacientes =12 años de edad: Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adjunta (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil que experimentaron convulsiones mioclónicas en un estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego, controlado con placebo, conducido en 37 centros de 14 países. Los pacientes elegibles a una dosis estable de 1 fármaco antiepiléptico (FAE) que experimentaron una o más convulsiones mioclónicas por día por al menos 8 días durante el periodo prospectivo de línea base de 8 semanas fueron asignados aleatoriamente a levetiracetam o placebo. La población incluyó a 120 pacientes (levetiracetam N=60, placebo N=60) con epilepsia idiopática generalizada que incluyó epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil de ausencia, o epilepsia con convulsiones tónico-clónicas generalizadas al despertar. La mayoría fue de pacientes con epilepsia mioclónica juvenil. Se ajustaron las dosis de los pacientes durante 4 semanas hasta una dosis meta de 3000 mg/día y se trataron a una dosis estable de 3000 mg/día durante 12 semanas (periodo de evaluación). El fármaco del estudio se administró en 2 dosis divididas.

La medida primaria de la efectividad fue la proporción de pacientes con una reducción de al menos 50% en el número de días por semana con una o más convulsiones mioclónicas durante el periodo de tratamiento (periodo de ajuste + periodo de evaluación) comparado con la línea base. Las variables de resultados secundarios incluyeron la ausencia de convulsiones (convulsiones mioclónicas) y la tasa de respuesta en la frecuencia de convulsiones mioclónicas por semana durante el periodo de tratamiento. El Cuadro 5 muestra los resultados de este estudio.

Cuadro 5.
Tasa de respuesta (reducción ?50% desde línea base)
en días por semana de convulsiones mioclónicas

Placebo
(N=60)

levetiracetam
(N=60)

Porcentaje de respuesta

23.3%

58.3%*

*P=0.0002

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 28.6% de los pacientes permaneció libre de convulsiones mioclónicas por al menos 6 meses y 21.0% permaneció libre de convulsiones mioclónicas por al menos 1 año.

Convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas en pacientes =6 años de edad: Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adjunta (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes 6 años de edad y mayores con epilepsia idiopática generalizada que experimentaron convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas (PGTC por sus siglas en inglés) en un estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego controlado con placebo realizado en 50 centros de 8 países. Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1 o 2 fármacos antiepilépticos (FAEs) que experimentaron al menos 3 convulsiones PGTC durante el periodo combinado de periodo de línea base de 8 semanas (al menos una convulsión PGTC durante las 4 semanas anteriores al periodo prospectivo de línea base y al menos una convulsión PGTC durante el periodo prospectivo de línea base de 4 semanas) fueron distribuidos aleatoriamente a levetiracetam o placebo. El periodo combinado de línea base de 8 semanas se conoce como “línea base” en lo que resta de esta sección. La población incluyó a 164 pacientes (levetiracetam N=80, placebo N=84) con epilepsia idiopática generalizada (predominantemente epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil de ausencia, epilepsia infantil de ausencia, o epilepsia con ataques Grand Mal al despertar) que experimentaron convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas. Cada uno de estos síndromes de epilepsia idiopática generalizada estuvo bien representado en esta población de pacientes. Durante 4 semanas se ajustó la dosis de los pacientes hasta una dosis meta de 3000 mg/día para adultos o una dosis pediátrica meta de 60 mg/kg/día y se les trató con una dosis estable de 3000 mg/día (o 60 mg/kg/día para niños) durante 20 semanas (periodo de evaluación). El fármaco del estudio se administró en 2 dosis equivalentes divididas por día.

La medida primaria de la efectividad fue el porcentaje de reducción desde la línea base en la frecuencia de convulsiones PGTC semanales para los grupos de tratamiento de levetiracetam y placebo durante el periodo de tratamiento (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Hubo una disminución estadísticamente significativa desde línea base en la frecuencia de PGTC entre los pacientes tratados con levetiracetam comparados con los pacientes tratados con placebo. La significación estadística vs. placebo indica un valor p de <0.05.

Cuadro 6.
Mediana del porcentaje de reducción desde línea base
en la frecuencia de convulsiones PGTC por semana

Placebo
(N=84)

levetiracetam
(N=78)

Porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones PGTC

44.6%

77.6%*

*estadísticamente significativo vs. placebo.

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción ?50% en las tasas semanales de convulsiones desde línea base en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorio (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 5.

Figura 5: Tasa de respuesta (reducción ?50% desde Línea base) en la frecuencia de convulsiones PGTC por semana

KEPPRA-5.tif

*estadísticamente significativo vs. placebo.

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 47.4% de los pacientes permaneció libre de convulsiones tónico-clónicas por al menos 6 meses y 31.5% permaneció libre de convulsiones tónico-clónicas por al menos 1 año.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de la seguridad, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en ratas y en menor grado en ratones, a niveles de exposición similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para el uso clínico fueron los cambios hepáticos indicativos de una respuesta adaptativa como un aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa y aumento en las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis: Se administró levetiracetam en la dieta a ratas durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la dosis diaria recomendada para humanos (MRHD por sus siglas en inglés) de 3000 mg con base en mg/m2 y también ofrece una exposición sistémica (ABC) aproximadamente 6 veces la alcanzada en humanos que recibieron la MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad. Se han realizado dos estudios en ratones. En un estudio los ratones recibieron levetiracetam en la dieta por 80 semanas a dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces la MRHD basado en mg/m2 o exposición). En un segundo estudio, ratones recibieron levetiracetam por gavage oral por 2 años a niveles posológicos de 1000, 2000 y 4000 mg/kg/día. Debido a la baja supervivencia con la dosis mayor de 4000 mg/kg/día de este estudio, se redujo la dosis más alta a 3000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces la MRHD). Ningún estudio mostró evidencia de carcinogenicidad.

En estudios de toxicidad reproductiva en ratas, levetiracetam indujo toxicidad del desarrollo (aumento en las variaciones esqueléticas/anormalidades menores, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad de los cachorros) a niveles de exposición similares o mayores a la exposición en humanos. Se observaron efectos en fetos de conejo (muerte embriónica, aumento en anormalidades esqueléticas, aumento de malformaciones) en presencia de toxicidad materna. La exposición sistémica al nivel sin efectos observables en conejos fue 4 a 5 veces la exposición humana.

Estudios con animales neonatos y juveniles en ratas y perros demostraron que no hubo efectos adversos en las variables de evaluación estándar de desarrollo o maduración a dosis hasta de 1800 mg/kg/día que corresponden a 30 veces la dosis humana máxima recomendada.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de convulsiones de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes a partir de los 16 años recién diagnosticados con epilepsia.

Levetiracetam está indicado como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en adultos y niños a partir de los 4 años de edad con epilepsia.

Levetiracetam está indicado como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.

Levetiracetam está indicado como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas en adultos y niños a partir de los 4 años de edad con epilepsia idiopática generalizada.

Levetiracetam concentrado es una alternativa para pacientes en los que no es factible temporalmente la administración oral.




INCOMPATIBILIDADES: No se debe mezclar el concentrado con otros productos medicinales excepto diluyentes compatibles.

Se determinó su compatibilidad física y estabilidad química al mezclarlo con los siguientes diluyentes por al menos 24 horas y guardarlo en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada 15-25 °C: Cloruro de sodio (0.9%) para inyección, solución para inyección lactato de Ringer, dextrosa 5% para inyecciones.

Compatibilidad y estabilidad: Se encontró que levetiracetam para inyecciones es físicamente compatible y químicamente estable al mezclarlo con los siguientes diluyentes y fármacos antiepilépticos por al menos 24 horas y guardarlo en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) a temperatura ambiente controlada 15-25 °C (59-86 °F).

Diluyentes

— Cloruro de sodio (0.9%) para inyección, USP.

— Solución para inyección de lactato de Ringer.

— Dextrosa 5% para inyecciones, USP.

Otros fármacos antiepilépticos

— Lorazepam

— Diazepam

— Valproato de sodio

No existen datos que respalden la compatibilidad física de levetiracetam para inyecciones con fármacos antiepilépticos que no estén enumerados arriba.

No se debe usar el producto que muestre materiales en partícula o decoloración.

Periodo de vigencia: La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones especiales para el almacenamiento: No almacenar a temperaturas superiores a 30 °C.

Naturaleza y contenido del recipiente: Tabletas con cubierta pelicular, blíster de PVC/Aluminio. Solución oral, frasco ámbar de vidrio tipo III. Concentrado, frasco vial.

Instrucciones para uso y manipulación: No hay requisitos especiales.

Fecha de la autorización inicial/renovación de la autorización: Fecha de nacimiento internacional: 30 de noviembre de 1999.

Fecha de revisión del texto: 26 de febrero del 2008.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:
Los datos indican que levetiracetam no influyó en las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamacepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos fármacos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en niños tratados con FAEs inductores de enzimas comparados con los niños que no tomaron FAEs inductores de enzimas. No se recomienda ajuste de la dosis. Levetiracetam no tuvo efecto en las concentraciones plasmáticas de carbamacepina, valproato, topiramato, o lamotrigina.

Se ha demostrado que el probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no de levetiracetam. No obstante, la concentración de este metabolito permanece baja. Se espera que otros fármacos excretados por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se estudió el efecto de levetiracetam en probenecid y se desconoce el efecto de levetiracetam sobre los fármacos con secreción activa, v.g. AINEs, sulfonamidas, y metotrexato.

Levetiracetam 1,000 mg diarios no influyó en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinil-estradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (LH y progesterona). Levetiracetam 2,000 mg diarios no influyó en la farmacocinética de digoxina y warfarina; no se modificaron los tiempos de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no influye en la farmacocinética de levetiracetam.

No están disponibles datos sobre la influencia de los antiácidos en la absorción de levetiracetam. El alcance de la absorción de levetiracetam no se vio alterado por los alimentos, pero la velocidad de absorción se redujo levemente.

No están disponibles los datos sobre la interacción de levetiracetam con el alcohol.

Concentrado para solución para infusión: Este producto medicinal contiene 0.313 mmol (o 7.196 mg) de sodio por frasco. Lo que se debe tomar en cuenta en los pacientes en una dieta reducida en sodio.




INCOMPATIBILIDADES: No se debe mezclar el concentrado con otros productos medicinales excepto diluyentes compatibles.

Se determinó su compatibilidad física y estabilidad química al mezclarlo con los siguientes diluyentes por al menos 24 horas y guardarlo en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada 15-25 °C: Cloruro de sodio (0.9%) para inyección, solución para inyección lactato de Ringer, dextrosa 5% para inyecciones.

Compatibilidad y estabilidad: Se encontró que levetiracetam para inyecciones es físicamente compatible y químicamente estable al mezclarlo con los siguientes diluyentes y fármacos antiepilépticos por al menos 24 horas y guardarlo en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) a temperatura ambiente controlada 15-25 °C (59-86 °F).

Diluyentes

— Cloruro de sodio (0.9%) para inyección, USP.

— Solución para inyección de lactato de Ringer.

— Dextrosa 5% para inyecciones, USP.

Otros fármacos antiepilépticos

— Lorazepam

— Diazepam

— Valproato de sodio

No existen datos que respalden la compatibilidad física de levetiracetam para inyecciones con fármacos antiepilépticos que no estén enumerados arriba.

No se debe usar el producto que muestre materiales en partícula o decoloración.

Periodo de vigencia: La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones especiales para el almacenamiento: No almacenar a temperaturas superiores a 30 °C.

Naturaleza y contenido del recipiente: Tabletas con cubierta pelicular, blíster de PVC/Aluminio. Solución oral, frasco ámbar de vidrio tipo III. Concentrado, frasco vial.

Instrucciones para uso y manipulación: No hay requisitos especiales.

Fecha de la autorización inicial/renovación de la autorización: Fecha de nacimiento internacional: 30 de noviembre de 1999.

Fecha de revisión del texto: 26 de febrero del 2008.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:
Los datos indican que levetiracetam no influyó en las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamacepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos fármacos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en niños tratados con FAEs inductores de enzimas comparados con los niños que no tomaron FAEs inductores de enzimas. No se recomienda ajuste de la dosis. Levetiracetam no tuvo efecto en las concentraciones plasmáticas de carbamacepina, valproato, topiramato, o lamotrigina.

Se ha demostrado que el probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no de levetiracetam. No obstante, la concentración de este metabolito permanece baja. Se espera que otros fármacos excretados por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se estudió el efecto de levetiracetam en probenecid y se desconoce el efecto de levetiracetam sobre los fármacos con secreción activa, v.g. AINEs, sulfonamidas, y metotrexato.

Levetiracetam 1,000 mg diarios no influyó en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinil-estradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (LH y progesterona). Levetiracetam 2,000 mg diarios no influyó en la farmacocinética de digoxina y warfarina; no se modificaron los tiempos de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no influye en la farmacocinética de levetiracetam.

No están disponibles datos sobre la influencia de los antiácidos en la absorción de levetiracetam. El alcance de la absorción de levetiracetam no se vio alterado por los alimentos, pero la velocidad de absorción se redujo levemente.

No están disponibles los datos sobre la interacción de levetiracetam con el alcohol.

Concentrado para solución para infusión: Este producto medicinal contiene 0.313 mmol (o 7.196 mg) de sodio por frasco. Lo que se debe tomar en cuenta en los pacientes en una dieta reducida en sodio.




ADVERTENCIAS ESPECIALES Y CUIDADOS ESPECIALES DURANTE SU USO: Según la práctica clínica vigente, se fuera necesario discontinuar levetiracetam se recomienda retirarlo de manera gradual (v.g. en adultos: reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños: la reducción de la dosis no debe exceder los 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

La administración de levetiracetam a pacientes con insuficiencia renal puede exigir una adaptación de la dosis. En pacientes con función hepática severamente comprometida, se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis (ver Posología).

Se ha informado de suicidio, intento de suicidio e ideación suicida en pacientes tratados con levetiracetam. Se debe aconsejar a los pacientes para que de inmediato informen al médico que les prescribió sobre cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida.




PRESENTACIONES

Información exclusiva para Colombia: KEPPRA® Tabletas 500 mg, caja por 20, 30 y 60 tabletas en blíster PVC/Aluminio (Reg. San. No. INVIMA 2003M-0002928). KEPPRA® Tabletas 1000 mg, caja por 30 y 60 tabletas en blíster PVC/Aluminio (Reg. San. No. INVIMA 2003M-0002929). KEPPRA® Solución oral, caja con frasco de vidrio por 300 mL (Reg. San. No. INVIMA 2007M-0006885). KEPPRA® Concentrado para solución para perfusión 100 mg/mL, caja por 10 frascos viales por 5 mL cada uno (Reg. San. No. INVIMA 2009M-0009725).

Versión: CCDS – ASSE08B1809

Fecha de Emisión: 26 Febrero 2008

No todas las presentaciones comerciales contenidas en el presente documento están disponibles en Colombia.

KEPPRA es una marca registrada del grupo de compañías GlaxoSmithKline.




FORMAS FARMACÉUTICAS

Tableta con cubierta pelicular

— Levetiracetam 250 mg tabletas con cubierta pelicular son azules, oblongas y grabadas con el código ucb y 250 en un lado.

— Levetiracetam 500 mg tabletas con cubierta pelicular son amarillas, oblongas y grabadas con el código ucb y 500 en un lado.

— Levetiracetam 750 mg tabletas con cubierta pelicular son anaranjadas, oblongas y grabadas con el código ucb y 750 en un lado.

— Levetiracetam 1000 mg tabletas con cubierta pelicular son blancas, oblongas y grabadas con el código ucb y 1000 en un lado.

Las tabletas también pueden tener una ranura (tabletas granuladas secas, Tabletas granuladas húmedas para EEUU).

Solución oral

— Levetiracetam 100 mg/ml solución oral es un líquido transparente.

Concentrado para solución para infusión

Levetiracetam 100 mg/ml concentrado para solución para infusión es una solución transparente, incolora, estéril.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes: Tableta con cubierta pelicular (granulación húmeda).

Núcleo

Almidón de maíz, povidona, talco, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

Cubierta

— 250 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry OY-S-30913 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132)).

— 500 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry O5-F-32867 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172)).

— 750 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry OY-S-33016 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132), óxido de hierro rojo (E 172), laca amarillo sunset (E 110)).

— 1000 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry Y-1-7000 (hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E171)).

Tabletas con cubierta pelicular (granulación seca)

Núcleo

Croscaramelosa sódica, macrogol 6000, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

Cubierta

— 250 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry 85F20694 (alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, laca de aluminio carmín índigo (E132)).

— 500 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry 85F32004 (alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E172)).

— 750 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry 85F23452 (alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, laca de aluminio FCD amarillo sunset (E110), óxido de hierro rojo (E172)).

— 1000 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry 85F18422 (alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco).

Solución oral: Citrato de sodio, ácido cítrico monohidratado, parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato propílico (E216), glicirrizato de amonio, glicerol (E422), maltitol (E965), acesulfame potásico (E950), sabor a uva, agua purificada.

Concentrado: Acetato de sodio, ácido acético glacial, cloruro de sodio, agua para inyecciones.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.




FORMAS FARMACÉUTICAS

Tableta con cubierta pelicular

— Levetiracetam 250 mg tabletas con cubierta pelicular son azules, oblongas y grabadas con el código ucb y 250 en un lado.

— Levetiracetam 500 mg tabletas con cubierta pelicular son amarillas, oblongas y grabadas con el código ucb y 500 en un lado.

— Levetiracetam 750 mg tabletas con cubierta pelicular son anaranjadas, oblongas y grabadas con el código ucb y 750 en un lado.

— Levetiracetam 1000 mg tabletas con cubierta pelicular son blancas, oblongas y grabadas con el código ucb y 1000 en un lado.

Las tabletas también pueden tener una ranura (tabletas granuladas secas, Tabletas granuladas húmedas para EEUU).

Solución oral

— Levetiracetam 100 mg/ml solución oral es un líquido transparente.

Concentrado para solución para infusión

Levetiracetam 100 mg/ml concentrado para solución para infusión es una solución transparente, incolora, estéril.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes: Tableta con cubierta pelicular (granulación húmeda).

Núcleo

Almidón de maíz, povidona, talco, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

Cubierta

— 250 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry OY-S-30913 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132)).

— 500 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry O5-F-32867 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172)).

— 750 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry OY-S-33016 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132), óxido de hierro rojo (E 172), laca amarillo sunset (E 110)).

— 1000 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry Y-1-7000 (hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E171)).

Tabletas con cubierta pelicular (granulación seca)

Núcleo

Croscaramelosa sódica, macrogol 6000, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

Cubierta

— 250 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry 85F20694 (alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, laca de aluminio carmín índigo (E132)).

— 500 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry 85F32004 (alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E172)).

— 750 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry 85F23452 (alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, laca de aluminio FCD amarillo sunset (E110), óxido de hierro rojo (E172)).

— 1000 mg tabletas con cubierta pelicular: Opadry 85F18422 (alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco).

Solución oral: Citrato de sodio, ácido cítrico monohidratado, parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato propílico (E216), glicirrizato de amonio, glicerol (E422), maltitol (E965), acesulfame potásico (E950), sabor a uva, agua purificada.

Concentrado: Acetato de sodio, ácido acético glacial, cloruro de sodio, agua para inyecciones.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.




SOBREDOSIS

Síntomas: Se observó somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma con la sobredosis de levetiracetam.

Manejo de la sobredosis: Luego de una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o induciendo la emesis. No existe antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de una sobredosis será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficiencia de extracción del dializador es de 60% para levetiracetam y 74% para el metabolito primario.