PROLIA

Solución para inyección

(DENOSUMAB )

Otros reguladores del calcio óseo (M5B9)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO
HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO
INDICACIONES
INTERACCIONES
INTERACCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
PRESENTACIÓN
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
RECOMENDACIONES
RECOMENDACIONES
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Administración: La administración debe correr a cargo de un individuo que haya sido capacitado adecuadamente en cuanto a técnicas de inyección.

Dosis: La dosis recomendada de PROLIA® consiste en una sola inyección subcutánea de 60 mg, administrada una vez cada 6 meses.

Los pacientes deben recibir complementos de calcio y vitamina D mientras se encuentren bajo tratamiento.




COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada jeringa prellenada contiene 60 mg de denosumab en una solución de 1.0 mL (60 mg/mL). Cada vial contiene 60 mg de denosumab en una solución de 1.0 mL (60 mg/mL).




CONTRAINDICACIONES: Hipocalcemia.




EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben tratamiento con denosumab.




REACCIONES ADVERSAS

Datos de estudios clínicos: A continuación se enlistan las reacciones adversas por clase de sistema de órganos corporales según la MedDRA, así como por frecuencia. A continuación se presentan las categorías de frecuencia basadas en tasas de eventos ocurridos durante un año:

Muy común: ? 1 en 10

Común: ? 1 en 100 y < 1 en 10

No común: ? 1 en 1,000 y < 1 en 100

Rara: ? 1 en 10,000 y < 1 en 1,000

Muy rara: < 1/10,000

Dentro de cada agrupación de frecuencia y clase de sistema de órganos, se presentan los efectos adversos en orden de gravedad decreciente.

Clase de sistema de órganos según la MedDRA

Categoría de frecuencia

Efecto
adverso

Infecciones e infestaciones

No común

Celulitis

Trastornos metabólicos y nutricionales

Muy rara

Hipocalcemia1

Trastornos oculares

Común

Cataratas2

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

No común

Eccema3

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Común

Rara

Dolor en las extremidades

Osteonecrosis mandibular

1. Véase Advertencias y precauciones.

2. En hombres con cáncer de próstata que reciben terapia con privación de andrógenos.

3. Incluye dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis por contacto.




EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: No hay datos adecuados en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de PROLIA® en mujeres embarazadas.

A niveles de exposición AUC hasta 100 veces superiores al nivel de exposición en seres humanos (60 mg cada 6 meses), el denosumab no mostró indicios de que afectara la fertilidad o dañara al feto en monos macacos sometidos a estudios de toxicidad en el desarrollo (véase Datos preclínicos de seguridad).

Un estudio con monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el periodo equivalente al primer trimestre a exposiciones de AUC hasta de 99-veces más altas que las dosis empleadas en humanos (60 mg cada 6 meses), no hubo evidencia de daño materno o fetal. En este estudio, no se examinaron los nódulos linfáticos fetales.

En otro estudio con monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el embarazo a exposiciones de AUC hasta de 119-veces más altas que las dosis empleadas en humanos (60 mg cada 6 meses), hubo un incremento de nacidos muertos y de mortalidad postnatal; crecimiento óseo anormal resultante en una reducción de la resistencia ósea, disminución de la hematopoyesis, alteración en la alineación dentaria; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. No hubo evidencia de daño materno antes del parto; efectos adversos maternos ocurrieron infrecuentemente durante el parto. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal.

Los estudios realizados en ratones con genes noqueados sugieren que la ausencia del RANKL podría interferir en el desarrollo de los nódulos linfáticos en el feto y deteriorar la formación de dientes y el crecimiento óseo postnatales; también podría interferir en la maduración de las glándulas mamarias de las madres, conduciendo así a una insuficiencia en la lactancia posparto.

Los profesionales de la salud que se notifiquen de casos de pacientes que se embaracen durante el tratamiento con PROLIA®, se les invita a reportar al Programa de Farmacovigilancia de GSK llamando al teléfono 018000118686, escribiendo al correo electrónico programa.dirmedica@gsk.com o contactando al Representante de ventas de la compañía.

Lactancia: Se desconoce si el denosumab se excreta en la leche humana. Como el denosumab tiene el potencial de ocasionar reacciones adversas en lactantes amamantados, se deberá elegir entre suspender el amamantamiento o suspender la administración del medicamento.




FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y fija con gran afinidad y especificidad al ligando RANKL, evitando que éste active su único receptor, el RANK, en la superficie de los osteoclastos y sus precursores, que es independiente de la superficie ósea. La prevención de la interacción RANKL /RANK inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. Por lo tanto, el denosumab reduce la resorción ósea e incrementa la masa y la fuerza óseas, tanto en los huesos corticales como en los trabeculares.

Efectos farmacodinámicos: En estudios clínicos, el tratamiento con 60 mg de denosumab produjo una rápida reducción en el nivel de marcadores séricos de resorción ósea, C-telopéptidos (CTX) tipo 1, dentro de las 6 horas posteriores a la administración subcutánea (en aproximadamente 70%), exhibiendo reducciones de aproximadamente 85% a los 3 días. Las reducciones en los niveles de CTX fueron constantes durante el intervalo posológico de 6 meses. Al final de cada intervalo posológico, las reducciones en los niveles de CTX se vieron atenuadas parcialmente desde la reducción máxima de = 87% hasta aproximadamente = 45% (intervalo de 45-80%), lo cual refleja la reversibilidad de los efectos del denosumab en el remodelado óseo una vez que disminuyen sus niveles séricos. Estos efectos pudieron mantenerse con la continuación del tratamiento. De manera consistente con el acoplamiento fisiológico de la formación y la resorción de los huesos en el remodelado esquelético, se observaron reducciones en los niveles de marcadores de formación ósea (p. ej., fosfatasa alcalina específica a huesos [BSAP, por sus siglas en inglés] y fragmento N-terminal del propéptido sérico de colágeno tipo 1 [P1NP, por sus siglas en inglés]) al inicio del primer mes posterior a la administración de la primera dosis de denosumab.

Los marcadores de recambio óseo (marcadores de resorción y formación óseas) generalmente alcanzaron los niveles pretratamiento dentro de los 9 meses posteriores a la administración de la última dosis subcutánea de 60 mg. Al volver a iniciar la administración, el grado de inhibición del CTX por parte del denosumab fue similar al observado en los pacientes que iniciaron un tratamiento con denosumab.

En un estudio clínico de mujeres postmenopáusicas con niveles bajos de masa ósea (N = 504) que fueron tratadas previamente con alendronato durante una mediana de tiempo de 3 años, aquellas que cambiaron de régimen para recibir denosumab experimentaron reducciones adicionales en los niveles séricos de CTX, en comparación con las mujeres que permanecieron bajo terapia con alendronato. En este estudio, los cambios en los niveles séricos de calcio fueron similares entre los dos grupos.

Inmunogenicidad: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano; al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un riesgo teórico de inmunogenicidad. Más de 13,000 pacientes fueron sometidos a un escrutinio sobre anticuerpos de fijación, utilizando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia sensible por puenteo. Menos de 1% de los pacientes tratados con denosumab hasta por 5 años mostraron resultados positivos (incluyendo anticuerpos preexistentes, transitorios y en desarrollo). Los pacientes que mostraron resultados positivos en cuanto a anticuerpos de fijación fueron evaluados posteriormente en cuanto a anticuerpos neutralizantes, utilizando un ensayo biológico in vitro de quimioluminiscencia basado en células, y ninguno de ellos mostró resultados positivos. No hubo indicios de alteración en el perfil farmacocinético, el perfil de toxicidad o la respuesta clínica que estuviera asociada con el desarrollo de anticuerpos de fijación.




ESTUDIOS CLÍNICOS

Tratamiento de osteoporosis postmenopáusica: Se demostraron los perfiles de seguridad y eficacia del denosumab en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en el estudio FREEDOM, un estudio multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 3 años de duración, que demostró que el denosumab era eficaz al compararse con placebo en cuanto a la reducción de la incidencia de nuevas fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis.

Se reclutó a 7,808 mujeres de 60-91 años de edad, de las cuales el 23.6% tenía fracturas vertebrales prevalentes.

Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 3,906), o bien, 60 mg de denosumab (n = 3,902), una vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron complementos diarios de calcio (cuando menos 1,000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 IU). La variable primaria de eficacia fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la incidencia de fracturas no vertebrales y fracturas de cadera, evaluadas a los 3 años.

El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, en comparación con el placebo. Los 3 criterios de valoración de eficacia por fracturas lograron el nivel de significancia estadística basado en el esquema preespecificado de pruebas secuenciales.

Efecto en las fracturas vertebrales: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (criterio primario de valoración) en 68% (cociente de riesgo: 0.32; p<0.0001) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a nuevas fracturas vertebrales fueron de 7.2% en el grupo placebo y de 2.3% en el grupo tratado con PROLIA® (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.8%). También se observaron reducciones a lo largo de 1 año (reducción en el riesgo relativo de 61%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.4%) y a lo largo de 2 años (reducción en el riesgo relativo de 71%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 3.5) (todos los valores p < 0.0001).

El denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas pertenecientes a otras categorías preespecificadas, incluyendo nuevas fracturas vertebrales y el agravamiento de las ya existentes (reducción en el riesgo relativo de 67%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.8%), nuevas fracturas vertebrales múltiples (reducción en el riesgo relativo de 61%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.0%), fracturas vertebrales clínicas (reducción en el riesgo relativo de 69%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.8%) a lo largo de 3 años.

Las reducciones en el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, como consecuencia de la administración de denosumab a lo largo de 3 años, fueron consistentes y significativas, independientemente del riesgo basal de desarrollar fracturas osteoporóticas mayores en 10 años, de acuerdo a la evaluación de Frax® (algoritmo de la WHO para la Evaluación del Riesgo de desarrollar Fracturas), y de si las mujeres tenían alguna fractura vertebral prevalente o antecedentes de fracturas no vertebrales, e independientemente de la edad basal, BMD, nivel de recambio óseo y uso previo de algún medicamento para la osteoporosis.

En mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mayores de 75 años de edad, el denosumab redujo la incidencia de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (64%) y no vertebrales (16%).

Efecto en las fracturas clínicas: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar fracturas no vertebrales (criterio de valoración secundario) en 20% (cociente de riesgo: 0.80; p = 0.0106) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas no vertebrales fueron de 8.0% en el grupo placebo y de 6.5% en el grupo tratado con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.5%).

El denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas clínicas (reducción en el riesgo relativo de 30%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2.9%), fracturas no vertebrales mayores (reducción en el riesgo relativo de 20%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.2%) y fracturas osteoporóticas mayores (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2.7%) a lo largo de 3 años.

En mujeres con una puntuación-T basal de BMD en el cuello femoral ? 2.5, el denosumab redujo la incidencia de fracturas no vertebrales (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.1%, p < 0.001) a lo largo de 3 años. Se observaron reducciones en la incidencia de fracturas no vertebrales independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura osteoporótica mayor en 10 años, de acuerdo a la evaluación de Frax®.

Efecto en las fracturas de cadera: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar fracturas de cadera (criterio secundario de valoración) en 40% (cociente de riesgo: 0.60; p = 0.0362) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas de cadera fueron de 1.2% en el grupo placebo y de 0.7% en el grupo tratado con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 0.5%). Las reducciones en el riesgo de desarrollar fracturas de cadera a lo largo de 3 años fueron consistentes y significativas, independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura de cadera en 10 años, de acuerdo a la evaluación de Frax®.

En mujeres que se encuentran en mayor riesgo de desarrollar fracturas, de acuerdo a lo definido anteriormente por la edad basal, BMD y fractura vertebral prevalente, se observó una reducción en el riesgo relativo de 48% con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado 1.1%).

En un análisis post-hoc realizado en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que se encontraban alrededor de los 75 años de edad, el denosumab redujo la incidencia de fracturas de cadera (62%).

Efecto en la densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés): El denosumab incrementó la BMD en todos los sitios clínicos cuantificados, en relación con el tratamiento con placebo a 1, 2 y 3 años. El denosumab incrementó la BMD en 9.2% en la espina lumbar, 6.0% en la cadera total, 4.8% en el cuello femoral, 7.9% en el trocánter de la cadera, 3.5% en el radio distal 1/3 y 4.1% en el cuerpo en general, a lo largo de 3 años. Los incrementos en la BMD en la espina lumbar, la cadera total y el trocánter de la cadera se observaron en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. El denosumab incrementó la BMD de la espina lumbar en 96% con respecto a la línea basal en mujeres postmenopáusicas a los 3 años. Se observaron efectos consistentes en la BMD de la espina lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, el peso/BMI, la BMD y el nivel de recambio óseo.

Histología de los huesos: Las evaluaciones histológicas mostraron que los huesos eran de arquitectura y calidad normales, y demostraron la disminución esperada en el nivel de recambio óseo con respecto al tratamiento con placebo. No hubo indicios de defectos de mineralización, hueso no laminar o fibrosis medular.

Extensión abierta del estudio de la osteoporosis postmenopáusica: Un total de 4550 pacientes que completaron el estudio FREEDOM (N = 7808) se enrolaron en un estudio de 7 años, multinacional, multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de Prolia® a largo plazo. Todos los pacientes en el estudio de extensión recibieron denosumab cada 6 meses a razón de 60 mg por vía subcutánea, así como calcio diario (un mínimo de 1 gramo) y vitamina D (un mínimo de 400 IU).

Basados en los datos de los primeros 2 años del estudio de extensión de los pacientes que recibieron denosumab en el estudio FREEDOM y continuaron la terapia (años 4 y 5 de tratamiento de denosumab), la incidencia general de eventos adversos y eventos adversos serios que se reportó fue similar a la observada durante los 3 años iniciales del estudio FREEDOM.

Para pacientes que cambiaron a denosumab desde el grupo que había recibido placebo en el estudio FREEDOM, la incidencia general de eventos adversos y eventos adversos serios resultó también similar a la de los primeros 3 años del estudio FREEDOM. Se observaron dos casos de ONJ; ambos resueltos.

El tratamiento con denosumab mantuvo una incidencia baja de fracturas vertebrales nuevas y fracturas no-vertebrales durante los años 4 y 5 (2.8% de los pacientes tuvo al menos una fractura vertebral para el mes 24, 2.5% de los pacientes tuvo una fractura no-vertebral).

El tratamiento con denosumab continuó aumentando la BMD en la columna lumbar (3.3%), total de cadera (1.3%), cuello del fémur (1.2%) y trocánter (1.8%) en los años 4 y 5. El aumento porcentual de la BMD a partir de la línea de base original del estudio FREEDOM (p. ej., 5 años de tratamiento) en el grupo a largo plazo fue de 13.8% en la columna lumbar, 7.0% de total de cadera, 6.2% de cuello de fémur y 9.7% en el trocánter.

Datos clínicos comparativos vs. alendronato en el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con bajos niveles de masa ósea

En dos estudios aleatorizados, doble ciegos y controlados con activos, uno realizado en mujeres vírgenes a tratamiento y otro en mujeres tratadas previamente con alendronato, el denosumab demostró incrementar la BMD y reducir los marcadores de recambio óseo (p. ej., CTX sérico) de una manera más significativa, en comparación con el alendronato.

De manera consistente, se observaron mayores incrementos en la BMD en la espina lumbar, la cadera total, el cuello femoral, el trocánter de la cadera y el radio distal 1/3 en mujeres tratadas con denosumab, en comparación con aquellas que continuaron el tratamiento con alendronato (todos los valores p < 0.05).

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Carcinogenicidad: Aún no se evalúa el potencial carcinogénico del denosumab en estudios a largo plazo realizados en animales.

Mutagenicidad: Aún no se evalúa el potencial genotóxico del denosumab.

Toxicología en la reproducción

Fertilidad: El denosumab no produjo efecto alguno en la fertilidad femenina ni en los órganos reproductivos de monos machos, a niveles de exposición AUC que fueron de 100 a 150 veces superiores al nivel de exposición en humanos que se logra al administrar subcutáneamente una dosis de 60 mg una vez cada 6 meses.

Farmacología en animales: El tratamiento a largo plazo (16 meses) de monos hembras ovariectomizadas, con dosis SC de denosumab de 25 o 50 mg/kg administradas una vez al mes, se asoció con incrementos significativos en la masa, la densidad (BMD) y la fuerza de los huesos cancelosos y corticales. El tejido fue normal, sin indicios de defectos de mineralización, acumulación de osteoides o hueso no laminar.

La transición del tratamiento durante 6 meses con alendronato a 25 mg/kg de denosumab en monos hembras ovariectomizadas no ocasionó ninguna disminución significativa en los niveles séricos de calcio. Se mantuvieron o se mejoraron la fuerza y la reducción óseas en la resorción ósea de todos los sitios esqueléticos.

Se observaron placas con crecimiento anormal en monos adolescentes que recibieron dosis SC de denosumab de 10 y 50 mg/kg (27 y 150 veces el nivel de exposición AUC en adultos humanos que reciben una dosis SC de denosumab de 60 mg cada 6 meses), lo cual es consistente con la actividad farmacológica del denosumab.

En monos cynomolgus neonatos expuestos in útero a denosumab a razón de 50 mg/kg, hubo aumento de la mortalidad postnatal; crecimiento óseo anormal resultando en resistencia ósea reducida, disminución de la hematopoyesis, alteración en la alineación dentaria; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. En un animal recuperado, después de un periodo de recuperación desde el nacimiento y hasta los 6 meses de edad, los efectos óseos regresaron a la normalidad; no hubo efectos adversos en la erupción dentaria; y hubo mínima a moderada mineralización en múltiples tejidos. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal. A partir de ratones Knockout que carecen del ligando RANK o RANKL, y mediante el uso de inhibidores de la vía RANKL en roedores, como la OPG-Fc, se ha obtenido información adicional sobre las propiedades farmacodinámicas del denosumab. Ratones Knockout: (1) tienen ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lobuloalveolar durante el embarazo); (2) exhibían un deterioro en la formación de los nódulos linfáticos; y (3) exhibían una reducción en el crecimiento óseo y una falta de erupción de dientes. Se observaron cambios fenotípicos similares, en un estudio realizado para la confirmación de estos hallazgos, en ratas de 2 semanas de edad que recibieron OPG-Fc. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo cuando se descontinuó la dosificación con inhibidores de RANKL.

Los estudios de distribución histológica indicaron que el denosumab no se fija a tejidos conocidos por expresar a otros miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el ligando inductor de apoptosis que se relaciona con TNF (TRAIL, por sus siglas en inglés).




ESTUDIOS CLÍNICOS

Tratamiento de osteoporosis postmenopáusica: Se demostraron los perfiles de seguridad y eficacia del denosumab en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en el estudio FREEDOM, un estudio multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 3 años de duración, que demostró que el denosumab era eficaz al compararse con placebo en cuanto a la reducción de la incidencia de nuevas fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis.

Se reclutó a 7,808 mujeres de 60-91 años de edad, de las cuales el 23.6% tenía fracturas vertebrales prevalentes.

Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 3,906), o bien, 60 mg de denosumab (n = 3,902), una vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron complementos diarios de calcio (cuando menos 1,000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 IU). La variable primaria de eficacia fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la incidencia de fracturas no vertebrales y fracturas de cadera, evaluadas a los 3 años.

El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, en comparación con el placebo. Los 3 criterios de valoración de eficacia por fracturas lograron el nivel de significancia estadística basado en el esquema preespecificado de pruebas secuenciales.

Efecto en las fracturas vertebrales: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (criterio primario de valoración) en 68% (cociente de riesgo: 0.32; p<0.0001) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a nuevas fracturas vertebrales fueron de 7.2% en el grupo placebo y de 2.3% en el grupo tratado con PROLIA® (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.8%). También se observaron reducciones a lo largo de 1 año (reducción en el riesgo relativo de 61%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.4%) y a lo largo de 2 años (reducción en el riesgo relativo de 71%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 3.5) (todos los valores p < 0.0001).

El denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas pertenecientes a otras categorías preespecificadas, incluyendo nuevas fracturas vertebrales y el agravamiento de las ya existentes (reducción en el riesgo relativo de 67%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.8%), nuevas fracturas vertebrales múltiples (reducción en el riesgo relativo de 61%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.0%), fracturas vertebrales clínicas (reducción en el riesgo relativo de 69%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.8%) a lo largo de 3 años.

Las reducciones en el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, como consecuencia de la administración de denosumab a lo largo de 3 años, fueron consistentes y significativas, independientemente del riesgo basal de desarrollar fracturas osteoporóticas mayores en 10 años, de acuerdo a la evaluación de Frax® (algoritmo de la WHO para la Evaluación del Riesgo de desarrollar Fracturas), y de si las mujeres tenían alguna fractura vertebral prevalente o antecedentes de fracturas no vertebrales, e independientemente de la edad basal, BMD, nivel de recambio óseo y uso previo de algún medicamento para la osteoporosis.

En mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mayores de 75 años de edad, el denosumab redujo la incidencia de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (64%) y no vertebrales (16%).

Efecto en las fracturas clínicas: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar fracturas no vertebrales (criterio de valoración secundario) en 20% (cociente de riesgo: 0.80; p = 0.0106) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas no vertebrales fueron de 8.0% en el grupo placebo y de 6.5% en el grupo tratado con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.5%).

El denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas clínicas (reducción en el riesgo relativo de 30%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2.9%), fracturas no vertebrales mayores (reducción en el riesgo relativo de 20%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1.2%) y fracturas osteoporóticas mayores (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2.7%) a lo largo de 3 años.

En mujeres con una puntuación-T basal de BMD en el cuello femoral ? 2.5, el denosumab redujo la incidencia de fracturas no vertebrales (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4.1%, p < 0.001) a lo largo de 3 años. Se observaron reducciones en la incidencia de fracturas no vertebrales independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura osteoporótica mayor en 10 años, de acuerdo a la evaluación de Frax®.

Efecto en las fracturas de cadera: El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar fracturas de cadera (criterio secundario de valoración) en 40% (cociente de riesgo: 0.60; p = 0.0362) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas de cadera fueron de 1.2% en el grupo placebo y de 0.7% en el grupo tratado con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 0.5%). Las reducciones en el riesgo de desarrollar fracturas de cadera a lo largo de 3 años fueron consistentes y significativas, independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura de cadera en 10 años, de acuerdo a la evaluación de Frax®.

En mujeres que se encuentran en mayor riesgo de desarrollar fracturas, de acuerdo a lo definido anteriormente por la edad basal, BMD y fractura vertebral prevalente, se observó una reducción en el riesgo relativo de 48% con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado 1.1%).

En un análisis post-hoc realizado en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que se encontraban alrededor de los 75 años de edad, el denosumab redujo la incidencia de fracturas de cadera (62%).

Efecto en la densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés): El denosumab incrementó la BMD en todos los sitios clínicos cuantificados, en relación con el tratamiento con placebo a 1, 2 y 3 años. El denosumab incrementó la BMD en 9.2% en la espina lumbar, 6.0% en la cadera total, 4.8% en el cuello femoral, 7.9% en el trocánter de la cadera, 3.5% en el radio distal 1/3 y 4.1% en el cuerpo en general, a lo largo de 3 años. Los incrementos en la BMD en la espina lumbar, la cadera total y el trocánter de la cadera se observaron en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. El denosumab incrementó la BMD de la espina lumbar en 96% con respecto a la línea basal en mujeres postmenopáusicas a los 3 años. Se observaron efectos consistentes en la BMD de la espina lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, el peso/BMI, la BMD y el nivel de recambio óseo.

Histología de los huesos: Las evaluaciones histológicas mostraron que los huesos eran de arquitectura y calidad normales, y demostraron la disminución esperada en el nivel de recambio óseo con respecto al tratamiento con placebo. No hubo indicios de defectos de mineralización, hueso no laminar o fibrosis medular.

Extensión abierta del estudio de la osteoporosis postmenopáusica: Un total de 4550 pacientes que completaron el estudio FREEDOM (N = 7808) se enrolaron en un estudio de 7 años, multinacional, multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de Prolia® a largo plazo. Todos los pacientes en el estudio de extensión recibieron denosumab cada 6 meses a razón de 60 mg por vía subcutánea, así como calcio diario (un mínimo de 1 gramo) y vitamina D (un mínimo de 400 IU).

Basados en los datos de los primeros 2 años del estudio de extensión de los pacientes que recibieron denosumab en el estudio FREEDOM y continuaron la terapia (años 4 y 5 de tratamiento de denosumab), la incidencia general de eventos adversos y eventos adversos serios que se reportó fue similar a la observada durante los 3 años iniciales del estudio FREEDOM.

Para pacientes que cambiaron a denosumab desde el grupo que había recibido placebo en el estudio FREEDOM, la incidencia general de eventos adversos y eventos adversos serios resultó también similar a la de los primeros 3 años del estudio FREEDOM. Se observaron dos casos de ONJ; ambos resueltos.

El tratamiento con denosumab mantuvo una incidencia baja de fracturas vertebrales nuevas y fracturas no-vertebrales durante los años 4 y 5 (2.8% de los pacientes tuvo al menos una fractura vertebral para el mes 24, 2.5% de los pacientes tuvo una fractura no-vertebral).

El tratamiento con denosumab continuó aumentando la BMD en la columna lumbar (3.3%), total de cadera (1.3%), cuello del fémur (1.2%) y trocánter (1.8%) en los años 4 y 5. El aumento porcentual de la BMD a partir de la línea de base original del estudio FREEDOM (p. ej., 5 años de tratamiento) en el grupo a largo plazo fue de 13.8% en la columna lumbar, 7.0% de total de cadera, 6.2% de cuello de fémur y 9.7% en el trocánter.

Datos clínicos comparativos vs. alendronato en el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con bajos niveles de masa ósea

En dos estudios aleatorizados, doble ciegos y controlados con activos, uno realizado en mujeres vírgenes a tratamiento y otro en mujeres tratadas previamente con alendronato, el denosumab demostró incrementar la BMD y reducir los marcadores de recambio óseo (p. ej., CTX sérico) de una manera más significativa, en comparación con el alendronato.

De manera consistente, se observaron mayores incrementos en la BMD en la espina lumbar, la cadera total, el cuello femoral, el trocánter de la cadera y el radio distal 1/3 en mujeres tratadas con denosumab, en comparación con aquellas que continuaron el tratamiento con alendronato (todos los valores p < 0.05).

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Carcinogenicidad: Aún no se evalúa el potencial carcinogénico del denosumab en estudios a largo plazo realizados en animales.

Mutagenicidad: Aún no se evalúa el potencial genotóxico del denosumab.

Toxicología en la reproducción

Fertilidad: El denosumab no produjo efecto alguno en la fertilidad femenina ni en los órganos reproductivos de monos machos, a niveles de exposición AUC que fueron de 100 a 150 veces superiores al nivel de exposición en humanos que se logra al administrar subcutáneamente una dosis de 60 mg una vez cada 6 meses.

Farmacología en animales: El tratamiento a largo plazo (16 meses) de monos hembras ovariectomizadas, con dosis SC de denosumab de 25 o 50 mg/kg administradas una vez al mes, se asoció con incrementos significativos en la masa, la densidad (BMD) y la fuerza de los huesos cancelosos y corticales. El tejido fue normal, sin indicios de defectos de mineralización, acumulación de osteoides o hueso no laminar.

La transición del tratamiento durante 6 meses con alendronato a 25 mg/kg de denosumab en monos hembras ovariectomizadas no ocasionó ninguna disminución significativa en los niveles séricos de calcio. Se mantuvieron o se mejoraron la fuerza y la reducción óseas en la resorción ósea de todos los sitios esqueléticos.

Se observaron placas con crecimiento anormal en monos adolescentes que recibieron dosis SC de denosumab de 10 y 50 mg/kg (27 y 150 veces el nivel de exposición AUC en adultos humanos que reciben una dosis SC de denosumab de 60 mg cada 6 meses), lo cual es consistente con la actividad farmacológica del denosumab.

En monos cynomolgus neonatos expuestos in útero a denosumab a razón de 50 mg/kg, hubo aumento de la mortalidad postnatal; crecimiento óseo anormal resultando en resistencia ósea reducida, disminución de la hematopoyesis, alteración en la alineación dentaria; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. En un animal recuperado, después de un periodo de recuperación desde el nacimiento y hasta los 6 meses de edad, los efectos óseos regresaron a la normalidad; no hubo efectos adversos en la erupción dentaria; y hubo mínima a moderada mineralización en múltiples tejidos. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal. A partir de ratones Knockout que carecen del ligando RANK o RANKL, y mediante el uso de inhibidores de la vía RANKL en roedores, como la OPG-Fc, se ha obtenido información adicional sobre las propiedades farmacodinámicas del denosumab. Ratones Knockout: (1) tienen ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lobuloalveolar durante el embarazo); (2) exhibían un deterioro en la formación de los nódulos linfáticos; y (3) exhibían una reducción en el crecimiento óseo y una falta de erupción de dientes. Se observaron cambios fenotípicos similares, en un estudio realizado para la confirmación de estos hallazgos, en ratas de 2 semanas de edad que recibieron OPG-Fc. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo cuando se descontinuó la dosificación con inhibidores de RANKL.

Los estudios de distribución histológica indicaron que el denosumab no se fija a tejidos conocidos por expresar a otros miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el ligando inductor de apoptosis que se relaciona con TNF (TRAIL, por sus siglas en inglés).




INDICACIONES: PROLIA® está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de fractura.




INTERACCIONES: PROLIA® (60 mg subcutáneamente) no afectó la farmacocinética de midazolam, el cual es metabolizado por la citocromo P450 3A4 (CYP3A4), indicando que no debería afectar la farmacocinética de fármacos metabolizados por esta enzima (véase Farmacocinética).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: En un estudio con 17 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, se administró midazolam (2 mg orales) dos semanas después de dosis única de denosumab (60 mg subcutáneamente), el cual corresponde al tiempo de máximo efecto farmacodinámico de denosumab. Denosumab no efectó la farmacocinética de midazolam, la cual es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no debería alterar la PK de fármacos metabolizados por CYP3A4.




INTERACCIONES: PROLIA® (60 mg subcutáneamente) no afectó la farmacocinética de midazolam, el cual es metabolizado por la citocromo P450 3A4 (CYP3A4), indicando que no debería afectar la farmacocinética de fármacos metabolizados por esta enzima (véase Farmacocinética).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: En un estudio con 17 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, se administró midazolam (2 mg orales) dos semanas después de dosis única de denosumab (60 mg subcutáneamente), el cual corresponde al tiempo de máximo efecto farmacodinámico de denosumab. Denosumab no efectó la farmacocinética de midazolam, la cual es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no debería alterar la PK de fármacos metabolizados por CYP3A4.




ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en todos los pacientes que reciban PROLIA®.

Se debe corregir la hipocalcemia a través de una ingesta adecuada de calcio y vitamina D antes de iniciar la terapia. Se recomienda instituir una vigilancia clínica de los niveles de calcio en aquellos patentes predispuestos a padecer hipocalcemia (véase Reacciones adversas).

Los pacientes bajo tratamiento con PROLIA® podrían desarrollar infecciones cutáneas (predominantemente celulitis) que conduzcan a su hospitalización; este tipo de infecciones fueron más frecuentes en el grupo tratado con denosumab (0.4%) que en el grupo tratado con placebo (0.1%). (Véase Reacciones adversas). La incidencia general de las infecciones cutáneas fue similar entre los grupos tratados con placebo y denosumab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica oportuna si desarrollan signos o síntomas de celulitis.

Fueron reportados casos de osteonecrosis mandibular (ONJ, por sus siglas en inglés) predominantemente en pacientes con cáncer avanzado recibiendo 120 mg cada 4 semanas. ONJ fue reportado raramente en pacientes con osteoporosis recibiendo 60 mg cada 6 meses (véase Reacciones adversas).

PROLIA® contiene el mismo activo (denosumab) de XgevaTM. Pacientes recibiendo PROLIA® no deben recibir XgevaTM.

DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN

Reacciones de hipersensibilidad: Eventos de hipersensibilidad relacionados con el medicamento incluyendo exantema, urticaria, inflamación facial y eritema se reportaron raramente en pacientes recibiendo PROLIA®.

Hipocalcemia grave: Se ha reportado hipocalcemia sintomática severa en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar hipocalcemia que están recibiendo PROLIA®.




ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en todos los pacientes que reciban PROLIA®.

Se debe corregir la hipocalcemia a través de una ingesta adecuada de calcio y vitamina D antes de iniciar la terapia. Se recomienda instituir una vigilancia clínica de los niveles de calcio en aquellos patentes predispuestos a padecer hipocalcemia (véase Reacciones adversas).

Los pacientes bajo tratamiento con PROLIA® podrían desarrollar infecciones cutáneas (predominantemente celulitis) que conduzcan a su hospitalización; este tipo de infecciones fueron más frecuentes en el grupo tratado con denosumab (0.4%) que en el grupo tratado con placebo (0.1%). (Véase Reacciones adversas). La incidencia general de las infecciones cutáneas fue similar entre los grupos tratados con placebo y denosumab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica oportuna si desarrollan signos o síntomas de celulitis.

Fueron reportados casos de osteonecrosis mandibular (ONJ, por sus siglas en inglés) predominantemente en pacientes con cáncer avanzado recibiendo 120 mg cada 4 semanas. ONJ fue reportado raramente en pacientes con osteoporosis recibiendo 60 mg cada 6 meses (véase Reacciones adversas).

PROLIA® contiene el mismo activo (denosumab) de XgevaTM. Pacientes recibiendo PROLIA® no deben recibir XgevaTM.

DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN

Reacciones de hipersensibilidad: Eventos de hipersensibilidad relacionados con el medicamento incluyendo exantema, urticaria, inflamación facial y eritema se reportaron raramente en pacientes recibiendo PROLIA®.

Hipocalcemia grave: Se ha reportado hipocalcemia sintomática severa en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar hipocalcemia que están recibiendo PROLIA®.




PRESENTACIONES

Información exclusiva para Colombia: Caja por 1 jeringa prellenada (con y sin acondicionamiento en blíster) (Reg. San. No. INVIMA 2011M-0012429).

No todas las presentaciones comerciales contenidas en el presente documento están disponibles en Colombia.

PROLIA® es/son marca(s) comercial(es) del grupo de compañías GlaxoSmithKline.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Solución para inyección subcutánea.

Solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla, con un pH de 5.2 y que puede contener oligoelementos proteicos translúcidos o de color blanco.




PRESENTACIONES

Información exclusiva para Colombia: Caja por 1 jeringa prellenada (con y sin acondicionamiento en blíster) (Reg. San. No. INVIMA 2011M-0012429).

No todas las presentaciones comerciales contenidas en el presente documento están disponibles en Colombia.

PROLIA® es/son marca(s) comercial(es) del grupo de compañías GlaxoSmithKline.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Solución para inyección subcutánea.

Solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla, con un pH de 5.2 y que puede contener oligoelementos proteicos translúcidos o de color blanco.




CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes

Acetato

Hidróxido de sodio

Sorbitol

Polisorbato 20 (sólo en jeringas prellenadas)

Agua para inyecciones

Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Vida de anaquel: La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones especiales de almacenamiento: Las condiciones de almacenamiento se indican en el empaque.

Naturaleza y contenido del empaque: PROLIA® es un producto estéril y libre de conservadores.

Jeringa: Uso único de la jeringa prellenada con aguja de acero inoxidable de calibre 27.

Tamaño de empaque de una, presentada en un envase alveolado (jeringa prellenada con o sin protector de aguja) o en un empaque no alveolado (sólo jeringas prellenadas).

La cubierta de la aguja de la jeringa prellenada contiene caucho natural seco, el cual es un derivado del látex. (Véase Instrucciones para su uso/manejo).

Vial: 1 ml de solución en un vial para uso único fabricado con vidrio Tipo 1.

Instrucciones para su uso/manejo: Las personas sensibles al látex no deben manipular el [mencione el color, si es apropiado] tapón de la aguja que se encuentra en la jeringas prellenadas para uso único, el cual contiene caucho natural seco (un derivado del látex).

Antes de su administración, se debe inspeccionar la solución de PROLIA® en cuanto a presencia de partículas y decoloración. La solución no debe utilizarse si se encuentra turbia o decolorada.

No agitar.

Para evitar malestares en el sitio de la inyección, permita que la jeringa prellenada alcance la temperatura ambiente (hasta 25 °C) antes de la inyección, e inyecte lentamente. Inyecte todo el contenido de la jeringa prellenada. Deseche cualquier medicamento remanente en la jeringa prellenada.

En el encarte del empaque se incluyen las instrucciones para la autoadministración a través de una inyección subcutánea.

Se deberá desechar cualquier producto no utilizado o material de desecho, de conformidad con los requisitos locales.

No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.

Instrucciones para aplicar una inyección con la jeringa prellenada de PROLIA® con un portaguja automático: Esta sección contiene información sobre el uso de la jeringa prellenada de PROLIA®. Es importante que usted o su cuidador no apliquen las inyecciones, a menos que hayan recibido capacitación por parte de su médico o proveedor de servicios de salud. Siempre lave sus manos antes de aplicar cualquier inyección. Si tiene alguna pregunta sobre cómo aplicar la inyección, favor de solicitar la asistencia de su médico o proveedor de servicios de salud.

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Antes de comenzar

Lea cuidadosamente todas las instrucciones antes de utilizar la jeringa prellenada: Para reducir el riesgo de piquetes accidentales con la aguja en los usuarios, cada jeringa prellenada viene con un portaguja que se activa automáticamente para cubrir la aguja después de haber completado la entrega del contenido de la jeringa prellenada.

NO intenté activar el portaguja antes de la inyección.

NO utilice la jeringa prellenada si la cubierta de la aguja ha sido retirada, o si el portaguja ha sido activado (cubriendo la aguja).

¿Cómo utilizar la jeringa prellenada de PROLIA®?

Su médico le ha prescrito una jeringa prellenada de PROLIA® para ser inyectada en el tejido que se encuentra justo debajo de la piel (subcutáneo). Usted debe inyectar todo el contenido (1 ml) de la jeringa prellenada de PROLIA®, y deberá hacerlo una vez cada 6 meses, de acuerdo a las indicaciones de su médico o proveedor de servicios de salud.

Equipo: Para aplicar una inyección, usted necesitará:

1. Una nueva jeringa prellenada de PROLIA®; y

2. Toallitas o algún producto similar con alcohol.

¿Qué hacer antes de administrar una inyección subcutánea de PROLIA®?

1. Retire la jeringa prellenada del refrigerador.

NO tome la jeringa prellenada por el émbolo o la cubierta de la aguja. Esto podría dañar el dispositivo.

2. La jeringa prellenada puede dejarse fuera del refrigerador para que alcance la temperatura ambiente. Esto hará que la inyección sea más cómoda.

NO la caliente de alguna otra forma; p. ej., en un horno de microondas o en agua caliente.

NO deje la jeringa expuesta a la luz directa.

3. NO agite la jeringa prellenada excesivamente.

4. NO retire la cubierta de la aguja de la jeringa prellenada hasta que esté listo para aplicar la inyección.

5. Verifique la fecha de caducidad en la etiqueta de la jeringa prellenada (EXP:).

NO la utilice si la fecha ha excedido el último día del mes mostrado.

6. Verifique la apariencia de PROLIA®.

Debe ser una solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla.

La solución no debe ser inyectada si está turbia o decolorada.

7. Busque una superficie limpia, cómoda y libre para colocar todo el equipo a su alcance.

8. Lave bien sus manos.

¿Dónde se debe aplicar la inyección?

Los mejores lugares para aplicar la inyección son la parte superior de sus muslos y el abdomen.

Su cuidador también puede utilizar el área externa de sus antebrazos.

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¿Cómo aplicar la inyección?

1. Desinfecte la piel utilizando una toallita con alcohol.

2. Para evitar que se doble la aguja, jale suavemente la cubierta de la misma hacia afuera sin torcerla, tal como se muestra la imagen.

NO toqué la aguja ni presione el émbolo.

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3. Es posible que se observe una pequeña burbuja en la jeringa prellenada. NO tiene que retirar la burbuja de aire antes de aplicar la inyección. La inyección de la solución con la burbuja de aire no produce daño alguno.

4. Haga un pliegue (sin exprimir) en la piel entre sus dedos pulgar e índice. Introduzca completamente la aguja la piel, siguiendo las indicaciones de su médico o proveedor de servicios de salud.

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5. Presione el émbolo con una presión constante y lenta, sin dejar de hacer el pliegue en la piel. Presione el émbolo hasta el fondo para inyectar toda la solución.

El portaguja no se activará a menos que usted vacíe la jeringa prellenada.

prolia-5.tif

6. Mientras mantiene presionado el émbolo, retire la aguja y suelte la piel.

Retire el émbolo y permita que la jeringa se mueva hasta que toda la aguja está cubierta por el portaguja.

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7. Si el portaguja no se activa, es posible que se haya aplicado una inyección incompleta.

Llame a su médico o proveedor de servicios de salud si usted cree que no ha recibido toda la dosis.

NO vuelva a colocar la cubierta de la aguja en jeringas usadas.

8. Si observa una mancha de sangre, puede limpiarla suavemente con una bola o tejido de algodón. NO talle el sitio de la inyección. Si fuera necesario, usted puede cubrir el sitio de la inyección con un yeso.

9. Utilice cada jeringa prellenada solamente para una inyección.

NO utilice cualquier parte remanente de PROLIA® en la jeringa.

Recuerde: Si tiene algún problema, solicite la ayuda y la asesoría de su médico o proveedor de servicios de salud.

Desecho de jeringas utilizadas

— NO vuelva colocar la cubierta de la aguja en jeringas usadas.

— Conserve las jeringas usadas fuera del alcance y la vista de los niños.

La jeringa usada debe ser desechada de conformidad con los requisitos locales. Pregúntele a su farmacéutico cómo deshacerse de los medicamentos que ya no requiera. Estas medidas ayudan a proteger el ambiente.

Instrucciones para aplicar un inyección con la jeringa prellenada de PROLIA® con un portaguja manual

Importante: A fin de minimizar los piquetes accidentales con la aguja, la jeringa prellenada para uso único de PROLIA® tendrá una protección de seguridad de color verde; active manualmente la protección de seguridad después de aplicar la inyección.

NO deslice la protección de seguridad de color verde sobre la aguja antes administrar la inyección; se trabaja en ese lugar y evitará la inyección.

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Active la protección de seguridad de color verde (deslícela sobre la aguja) después de aplicar la inyección.

La tapa de la aguja de color gris en la jeringa prellenada para uso único contiene caucho natural seco (un derivado del látex); las personas sensibles al látex no deben manipular la tapa.

Paso 1: Retire la tapa de la aguja de color gris

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Retire la tapa de la aguja.

Paso 2: administre la inyección

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Inserte la aguja e inyecte todo el líquido.

NO vuelva a colocar la tapa de la aguja de color gris en la aguja.

Paso 3: deslice inmediatamente la protección de seguridad de color verde sobre la aguja

Con la aguja apuntando lejos de usted…

Sostenga la jeringa prellenada por el agarre de plástico transparente para los dedos con una mano. Después, con la otra mano, tome la protección de seguridad de color verde por su base y deslícela suavemente hacia la aguja hasta que quede asegurada en su lugar y/o usted escuche un “clic.” NO tome la protección de seguridad de color verde con mucha firmeza – se moverá fácilmente si usted la sostiene y la desliza suavemente.

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Sostenga el agarre transparente para los dedos.

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Deslice solamente la profesión de seguridad de color verde sobre la aguja y asegúrela en su lugar. NO tomé la protección de seguridad de color verde con mucha firmeza al momento de deslizarla sobre la aguja.

Deseche inmediatamente la jeringa y la tapa de la aguja en el contenedor de agujas más cercano. NO vuelva a colocar la tapa de la aguja en la jeringa usada.

Número de versión: CCDS09/IPI05

Fecha de emisión: 30 Mayo 2012

FARMACOCINÉTICA: Después de su administración subcutánea, el denosumab mostró una farmacocinética no lineal con la dosis a lo largo de un amplio intervalo posológico, así como incrementos proporcionales a la dosis en el grado de exposición a dosis de 60 mg (o 1 mg/kg) y mayores.

Absorción: Después de administrar una dosis subcutánea de 60 mg de denosumab, su biodisponibilidad fue de 61% y se alcanzaron concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmáx) de 6 µg/ml (intervalo de 1-17 µg/mL) en 10 días (intervalo de 2-28 días). Después de lograr la Cmáx, los niveles séricos declinaron con una vida media de 26 días (intervalo de 6-52 días) a lo largo de un periodo de 3 meses (intervalo de 1.5-4.5 meses). El 53% de los pacientes no mostró cantidades cuantificables de denosumab a los 6 meses posteriores a la dosis.

Distribución: Al administrar de manera subcutánea dosis múltiples de 60 mg una vez cada 6 meses, no se observó acumulación o cambio alguno en la farmacocinética del denosumab a través del tiempo.

Metabolismo: El denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa. Con base en datos no clínicos, se espera que el metabolismo del denosumab siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación: El denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa, por lo cual no se espera que sea eliminado a través de mecanismos metabólicos hepáticos (p. ej., las enzimas del citocromo p450 (CYP)). Con base en datos no clínicos, se espera que su eliminación siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.




CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes

Acetato

Hidróxido de sodio

Sorbitol

Polisorbato 20 (sólo en jeringas prellenadas)

Agua para inyecciones

Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Vida de anaquel: La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones especiales de almacenamiento: Las condiciones de almacenamiento se indican en el empaque.

Naturaleza y contenido del empaque: PROLIA® es un producto estéril y libre de conservadores.

Jeringa: Uso único de la jeringa prellenada con aguja de acero inoxidable de calibre 27.

Tamaño de empaque de una, presentada en un envase alveolado (jeringa prellenada con o sin protector de aguja) o en un empaque no alveolado (sólo jeringas prellenadas).

La cubierta de la aguja de la jeringa prellenada contiene caucho natural seco, el cual es un derivado del látex. (Véase Instrucciones para su uso/manejo).

Vial: 1 ml de solución en un vial para uso único fabricado con vidrio Tipo 1.

Instrucciones para su uso/manejo: Las personas sensibles al látex no deben manipular el [mencione el color, si es apropiado] tapón de la aguja que se encuentra en la jeringas prellenadas para uso único, el cual contiene caucho natural seco (un derivado del látex).

Antes de su administración, se debe inspeccionar la solución de PROLIA® en cuanto a presencia de partículas y decoloración. La solución no debe utilizarse si se encuentra turbia o decolorada.

No agitar.

Para evitar malestares en el sitio de la inyección, permita que la jeringa prellenada alcance la temperatura ambiente (hasta 25 °C) antes de la inyección, e inyecte lentamente. Inyecte todo el contenido de la jeringa prellenada. Deseche cualquier medicamento remanente en la jeringa prellenada.

En el encarte del empaque se incluyen las instrucciones para la autoadministración a través de una inyección subcutánea.

Se deberá desechar cualquier producto no utilizado o material de desecho, de conformidad con los requisitos locales.

No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.

Instrucciones para aplicar una inyección con la jeringa prellenada de PROLIA® con un portaguja automático: Esta sección contiene información sobre el uso de la jeringa prellenada de PROLIA®. Es importante que usted o su cuidador no apliquen las inyecciones, a menos que hayan recibido capacitación por parte de su médico o proveedor de servicios de salud. Siempre lave sus manos antes de aplicar cualquier inyección. Si tiene alguna pregunta sobre cómo aplicar la inyección, favor de solicitar la asistencia de su médico o proveedor de servicios de salud.

PROLIA%201.tif

Antes de comenzar

Lea cuidadosamente todas las instrucciones antes de utilizar la jeringa prellenada: Para reducir el riesgo de piquetes accidentales con la aguja en los usuarios, cada jeringa prellenada viene con un portaguja que se activa automáticamente para cubrir la aguja después de haber completado la entrega del contenido de la jeringa prellenada.

NO intenté activar el portaguja antes de la inyección.

NO utilice la jeringa prellenada si la cubierta de la aguja ha sido retirada, o si el portaguja ha sido activado (cubriendo la aguja).

¿Cómo utilizar la jeringa prellenada de PROLIA®?

Su médico le ha prescrito una jeringa prellenada de PROLIA® para ser inyectada en el tejido que se encuentra justo debajo de la piel (subcutáneo). Usted debe inyectar todo el contenido (1 ml) de la jeringa prellenada de PROLIA®, y deberá hacerlo una vez cada 6 meses, de acuerdo a las indicaciones de su médico o proveedor de servicios de salud.

Equipo: Para aplicar una inyección, usted necesitará:

1. Una nueva jeringa prellenada de PROLIA®; y

2. Toallitas o algún producto similar con alcohol.

¿Qué hacer antes de administrar una inyección subcutánea de PROLIA®?

1. Retire la jeringa prellenada del refrigerador.

NO tome la jeringa prellenada por el émbolo o la cubierta de la aguja. Esto podría dañar el dispositivo.

2. La jeringa prellenada puede dejarse fuera del refrigerador para que alcance la temperatura ambiente. Esto hará que la inyección sea más cómoda.

NO la caliente de alguna otra forma; p. ej., en un horno de microondas o en agua caliente.

NO deje la jeringa expuesta a la luz directa.

3. NO agite la jeringa prellenada excesivamente.

4. NO retire la cubierta de la aguja de la jeringa prellenada hasta que esté listo para aplicar la inyección.

5. Verifique la fecha de caducidad en la etiqueta de la jeringa prellenada (EXP:).

NO la utilice si la fecha ha excedido el último día del mes mostrado.

6. Verifique la apariencia de PROLIA®.

Debe ser una solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla.

La solución no debe ser inyectada si está turbia o decolorada.

7. Busque una superficie limpia, cómoda y libre para colocar todo el equipo a su alcance.

8. Lave bien sus manos.

¿Dónde se debe aplicar la inyección?

Los mejores lugares para aplicar la inyección son la parte superior de sus muslos y el abdomen.

Su cuidador también puede utilizar el área externa de sus antebrazos.

prolia-2.tif

¿Cómo aplicar la inyección?

1. Desinfecte la piel utilizando una toallita con alcohol.

2. Para evitar que se doble la aguja, jale suavemente la cubierta de la misma hacia afuera sin torcerla, tal como se muestra la imagen.

NO toqué la aguja ni presione el émbolo.

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3. Es posible que se observe una pequeña burbuja en la jeringa prellenada. NO tiene que retirar la burbuja de aire antes de aplicar la inyección. La inyección de la solución con la burbuja de aire no produce daño alguno.

4. Haga un pliegue (sin exprimir) en la piel entre sus dedos pulgar e índice. Introduzca completamente la aguja la piel, siguiendo las indicaciones de su médico o proveedor de servicios de salud.

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5. Presione el émbolo con una presión constante y lenta, sin dejar de hacer el pliegue en la piel. Presione el émbolo hasta el fondo para inyectar toda la solución.

El portaguja no se activará a menos que usted vacíe la jeringa prellenada.

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6. Mientras mantiene presionado el émbolo, retire la aguja y suelte la piel.

Retire el émbolo y permita que la jeringa se mueva hasta que toda la aguja está cubierta por el portaguja.

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7. Si el portaguja no se activa, es posible que se haya aplicado una inyección incompleta.

Llame a su médico o proveedor de servicios de salud si usted cree que no ha recibido toda la dosis.

NO vuelva a colocar la cubierta de la aguja en jeringas usadas.

8. Si observa una mancha de sangre, puede limpiarla suavemente con una bola o tejido de algodón. NO talle el sitio de la inyección. Si fuera necesario, usted puede cubrir el sitio de la inyección con un yeso.

9. Utilice cada jeringa prellenada solamente para una inyección.

NO utilice cualquier parte remanente de PROLIA® en la jeringa.

Recuerde: Si tiene algún problema, solicite la ayuda y la asesoría de su médico o proveedor de servicios de salud.

Desecho de jeringas utilizadas

— NO vuelva colocar la cubierta de la aguja en jeringas usadas.

— Conserve las jeringas usadas fuera del alcance y la vista de los niños.

La jeringa usada debe ser desechada de conformidad con los requisitos locales. Pregúntele a su farmacéutico cómo deshacerse de los medicamentos que ya no requiera. Estas medidas ayudan a proteger el ambiente.

Instrucciones para aplicar un inyección con la jeringa prellenada de PROLIA® con un portaguja manual

Importante: A fin de minimizar los piquetes accidentales con la aguja, la jeringa prellenada para uso único de PROLIA® tendrá una protección de seguridad de color verde; active manualmente la protección de seguridad después de aplicar la inyección.

NO deslice la protección de seguridad de color verde sobre la aguja antes administrar la inyección; se trabaja en ese lugar y evitará la inyección.

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Active la protección de seguridad de color verde (deslícela sobre la aguja) después de aplicar la inyección.

La tapa de la aguja de color gris en la jeringa prellenada para uso único contiene caucho natural seco (un derivado del látex); las personas sensibles al látex no deben manipular la tapa.

Paso 1: Retire la tapa de la aguja de color gris

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Retire la tapa de la aguja.

Paso 2: administre la inyección

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Inserte la aguja e inyecte todo el líquido.

NO vuelva a colocar la tapa de la aguja de color gris en la aguja.

Paso 3: deslice inmediatamente la protección de seguridad de color verde sobre la aguja

Con la aguja apuntando lejos de usted…

Sostenga la jeringa prellenada por el agarre de plástico transparente para los dedos con una mano. Después, con la otra mano, tome la protección de seguridad de color verde por su base y deslícela suavemente hacia la aguja hasta que quede asegurada en su lugar y/o usted escuche un “clic.” NO tome la protección de seguridad de color verde con mucha firmeza – se moverá fácilmente si usted la sostiene y la desliza suavemente.

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Sostenga el agarre transparente para los dedos.

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Deslice solamente la profesión de seguridad de color verde sobre la aguja y asegúrela en su lugar. NO tomé la protección de seguridad de color verde con mucha firmeza al momento de deslizarla sobre la aguja.

Deseche inmediatamente la jeringa y la tapa de la aguja en el contenedor de agujas más cercano. NO vuelva a colocar la tapa de la aguja en la jeringa usada.

Número de versión: CCDS09/IPI05

Fecha de emisión: 30 Mayo 2012

FARMACOCINÉTICA: Después de su administración subcutánea, el denosumab mostró una farmacocinética no lineal con la dosis a lo largo de un amplio intervalo posológico, así como incrementos proporcionales a la dosis en el grado de exposición a dosis de 60 mg (o 1 mg/kg) y mayores.

Absorción: Después de administrar una dosis subcutánea de 60 mg de denosumab, su biodisponibilidad fue de 61% y se alcanzaron concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmáx) de 6 µg/ml (intervalo de 1-17 µg/mL) en 10 días (intervalo de 2-28 días). Después de lograr la Cmáx, los niveles séricos declinaron con una vida media de 26 días (intervalo de 6-52 días) a lo largo de un periodo de 3 meses (intervalo de 1.5-4.5 meses). El 53% de los pacientes no mostró cantidades cuantificables de denosumab a los 6 meses posteriores a la dosis.

Distribución: Al administrar de manera subcutánea dosis múltiples de 60 mg una vez cada 6 meses, no se observó acumulación o cambio alguno en la farmacocinética del denosumab a través del tiempo.

Metabolismo: El denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa. Con base en datos no clínicos, se espera que el metabolismo del denosumab siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación: El denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa, por lo cual no se espera que sea eliminado a través de mecanismos metabólicos hepáticos (p. ej., las enzimas del citocromo p450 (CYP)). Con base en datos no clínicos, se espera que su eliminación siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.




POBLACIONES

Niños: PROLIA® no se recomienda pacientes pediátricos, ya que aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de PROLIA® en el grupo de edad pediátrica. En estudios realizados en animales, se ha acoplado la inhibición del ligando RANK/RANK (RANKL), con una construcción de osteoprotegerina fijada a Fc (OPG-Fc), a la inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción de dientes (véase Datos preclínicos de seguridad). Por lo tanto, el tratamiento con denosumab es capaz de afectar el crecimiento de los huesos en niños con placas epifisiarias abiertas, así como de inhibir la erupción de los dientes.

Pacientes de edad avanzada: De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales).

Insuficiencia renal: De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales).

Los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) o sometidos a diálisis se encuentran en mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciban diálisis.

Insuficiencia hepática: Aún no se han estudiado los perfiles de seguridad y eficacia de PROLIA® en pacientes con insuficiencia hepática.

POBLACIONES DE PACIENTES ESPECIALES

Pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad o mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes cuyas edades variaron de los 28 a los 87 años de edad, no se encontró que la edad fuera un factor significativo en la farmacocinética del denosumab.

Niños y adolescentes (de hasta 18 años de edad): No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

Raza: La farmacocinética del denosumab no se vio afectada por la raza en mujeres postmenopáusicas o en pacientes de cáncer de mama sometidas a terapia de ablación hormonal.

Insuficiencia renal: En un estudio realizado en 55 pacientes con grados variables de función renal, incluyendo pacientes sometidos a diálisis, el grado de insuficiencia renal no produjo efecto alguno en la farmacocinética y la farmacodinamia del denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del denosumab.




POBLACIONES

Niños: PROLIA® no se recomienda pacientes pediátricos, ya que aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de PROLIA® en el grupo de edad pediátrica. En estudios realizados en animales, se ha acoplado la inhibición del ligando RANK/RANK (RANKL), con una construcción de osteoprotegerina fijada a Fc (OPG-Fc), a la inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción de dientes (véase Datos preclínicos de seguridad). Por lo tanto, el tratamiento con denosumab es capaz de afectar el crecimiento de los huesos en niños con placas epifisiarias abiertas, así como de inhibir la erupción de los dientes.

Pacientes de edad avanzada: De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales).

Insuficiencia renal: De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales).

Los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) o sometidos a diálisis se encuentran en mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciban diálisis.

Insuficiencia hepática: Aún no se han estudiado los perfiles de seguridad y eficacia de PROLIA® en pacientes con insuficiencia hepática.

POBLACIONES DE PACIENTES ESPECIALES

Pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad o mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes cuyas edades variaron de los 28 a los 87 años de edad, no se encontró que la edad fuera un factor significativo en la farmacocinética del denosumab.

Niños y adolescentes (de hasta 18 años de edad): No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

Raza: La farmacocinética del denosumab no se vio afectada por la raza en mujeres postmenopáusicas o en pacientes de cáncer de mama sometidas a terapia de ablación hormonal.

Insuficiencia renal: En un estudio realizado en 55 pacientes con grados variables de función renal, incluyendo pacientes sometidos a diálisis, el grado de insuficiencia renal no produjo efecto alguno en la farmacocinética y la farmacodinamia del denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del denosumab.




SOBREDOSIS: No se dispone de datos obtenidos de estudios clínicos en relación con la sobredosificación de PROLIA®.

El denosumab ha sido administrado en estudios clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas (dosis acumuladas de hasta 1080 mg durante 6 meses).