COMPOSICIÓN: Cada mL contiene ciclosporina 0,50 mg.

INGREDIENTE ACTIVO: Ciclosporina.

Excipientes: Glicerina; aceite de castor; polisorbato 80; carbómero 1342; agua purificada e hidróxido de sodio para ajustar el pH.

INDICACIONES: Manejo de queratoconjuntivitis seca.

FORMA FARMACÉUTICA: Emulsión oftálmica.

FARMACOCINÉTICA

Absorción y distribución clínicas: Las concentraciones de Ciclosporina en sangre fueron medidas usando un método específico de espectrometría de masas - cromatografía líquida de alta resolución con un límite inferior de cuantificación en 0.1 ng/mL (Reporte de Estudio PK-96-004).

En el estudio de Fase 2 (192371 001) los pacientes recibieron el vehículo, 0.05, 0.1, 0.2 o 0.4% de ciclosporina BID en ambos ojos durante 12 semanas. Se tomaron muestras sanguíneas a las 1, 2 y 4 horas después de la última dosis (semana 12) de 3 pacientes por dosis. En pacientes tratados con emulsion tópica de ciclosporina BID al 0,4% durante 12 semanas, dos horas después de la última administración, la concentración sanguínea más alta encontrada fue de 0.158 ng/mL. Ningún grupo de sujetos tratados con RESTASIS® mostraron valores por encima del nivel inferior de cuantificación en cualquier punto del tiempo (Reporte de Estudio PK-96-018).

Se recogieron las muestras de sangre de 131 pacientes (de 405 pacientes enrolados) en sitios pre-seleccionados para la cuantificación de las concentraciones de ciclosporina en el Estudio 192371 002. Los pacientes a quienes se les instiló 1 gota de ciclosporina al 0.05 o 0.1% o vehículo dos veces al día en cada ojo durante 6 meses. En el mes 6, los pacientes en el grupo de tratamiento con vehículo fueron cambiados a la ciclosporina al 0.1% dos veces al día durante los 6 meses restantes de tratamiento, mientras que aquellos en los grupos de tratamiento 0.05% y 0.1% continuaron el mismo tratamiento durante los 6 meses restantes. Se recogieron muestras de sangre inmediatamente antes de la dosis de la mañana de 113 pacientes en el mes 1, 94 pacientes en el mes 6 y 82 pacientes entre los meses 9 y 12 (meses 9-12).

De 224 muestras de sangre recogidas de 113 pacientes tratados con ciclosporina, solo 7 muestras de 7 diferentes pacientes, todos recibiendo ciclosporina al 0.1%, contenían producto cuantificable. Tres de estas muestras fueron recogidas en el mes 1, 3 en el mes 6, y 1 en el mes 9-12. Una concentración fue de 0.299 ng/mL y las otras 6 fueron =0.144 ng/mL. Las concentraciones en las otras 217 muestras, incluyendo todas aquellas recolectadas de pacientes tratados con ciclosporina al 0.05%, estuvieron por debajo del límite de cuantificación de 0.1 ng/mL (BLQ).

Las muestras de sangre también fueron recogidas de 26 pacientes en ambos grupos de tratamiento durante un periodo de 12 horas en el mes 9-12. Las muestras fueron tomadas a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas post-dosis. De 208 muestras de sangre post-dosis recogidas de 26 pacientes tratados con ciclosporina durante un intervalo de dosis individual, solo 3 muestras de 3 pacientes diferentes, todos tratados con ciclosporina al 0.1%, contenían producto cuantificable. Ellos fueron: 0.102 ng/mL a la hora 1, 0.104 ng/mL a las 2 horas y 0.105 ng/mL a las 3 horas. Las concentraciones en las otras 205 muestras, incluyendo todas las muestras recogidas de los pacientes tratados con ciclosporina al 0.05%, fueron BLQ (Reporte de Estudio PK-99-048).

Por comparación, la administración sistémica de Neoral? (cápsula de gelatina de ciclosporina A) en dosis de 189 ± 69.8 mg/día durante 4 semanas para la psoriasis produjo concentraciones de sangre (promedio ± SD) que osciló desde una concentración valle de 74.9 ± 46.7 ng/mL a un Cmax de 655 ± 186 ng/mL (N = 18) Cuando se usó para el tratamiento de artritis reumatoide en dosis de 182 ± 55.6 mg/día (N = 23) los resultados fueron similares con concentración valle en sangre de 96.4 ± 37.7 ng/mL y un Cmax de 728 ± 263 ng/mL (PDR Neoral ®, 1998).

Así la ciclosporina A en sangre Cmax durante el uso oftálmico tópico de las emulsiones BID de ciclosporina es más de 1000 veces más baja que aquellas medidas durante el tratamiento sistémico con ciclosporina para indicaciones que no amenazan la vida. Ademas las concentraciones sanguíneas de ciclosporina estuvieron por debajo del nivel de cuantificación en todas los grupos de pacientes que recibieron gotas oculares de ciclosporina al 0.05% (la fórmula de RESTASIS®). Como resultado de estos hallazgos no se espera que ocurran eventos adversos sistémicos después del uso tópico de RESTASIS®.

Metabolismo: La ciclosporina no es metabolizada por los tejidos oculares en conejos albinos. Después de la instilación de una gota sencilla de 50 ?L de emulsión de ciclosporina al 0.2% a conejos albinos macho y hembra, no se detectaron metabolitos de ciclosporina en la conjuntiva, córnea, esclera, humor acuoso, cuerpo del iris ciliar, coroides-retina o glándula lagrimal (Reporte de Estudio PK-95-011).

La ciclosporina se metaboliza de manera rápida después de la administración sistémica por las enzimas citocromo P-450 III-A del hígado y en menor grado en el tracto gastrointestinal y el riñón. Al menos 25 metabolitos se han identificado de la bilis, heces, sangre y orina humanas. La actividad biológica de los metabolitos y sus contribuciones a la toxicidad son considerablemente menores a los compuestos activos (PDR Neoral®, 2005).

Eliminación: Únicamente el 0.1% de una dosis sistémica es excretada en la orina como fármaco sin modificaciones. Principalmente, la eliminación es biliar solo el 6% de la dosis (fármaco y metabolitos) es excretada en la orina. Ni la diálisis ni la falla renal alteran significativamente la depuración de la ciclosporina (PDR Neoral®, 2005).

FARMACODINAMIA

Mecanismos de acción: La queratoconjuntivitis seca (enfermedad crónica de ojo seco) es un síndrome de múltiples etiologías, que tiene en común una inflamación basada en la inmunidad de las glándulas lagrimales y superficie ocular.

La emulsión tópica de ciclosporina logra su actividad inmunomodulatoria/anti-inflamatoria al inhibir la activación de NF-kB, La citoquina es un factor nuclear involucrado en la regulación de genes de respuesta inmune y pro-inflamatoria, tales como TNF, IL-1, IL-2 y IL-8 (Boss y otros, 1998; Meyer y otros, 1997). Previene la síntesis y/o secreción de varias citoquinas TH1 pro-inflamatorias tales como IL-2, IL-6, IFN? (Mitruka y otros, 1998; Schliephake y otros, 1997), IL-8 (Svecova y otros, 1998) y TNF-a (Pette y otros, 1997). También se conoce que produce regulación por el incremento de citoquinas anti-inflamatorias tipo TH2, incluyendo IL-13 (Van der Pouw Kraan y otros, 1996). Se cree que IL-13 es una de las proteínas pivotales involucradas en la regulación de la producción de TH2 (citoquina anti-inflamatoria).

Aunque la ciclosporina afecta varios mecanismos inmunes no altera las funciones críticas de inmunidad del paciente (Belin y otros, 1990; Kahan, 1994; Kahan y otros, 1983). El efecto en la superficie ocular se puede deber a la regulación de células T como también células B, fagocitos y otras células de respuesta inmune (Borel y otros, 1996; Kahan, 1989). Como soporte de evidencia de la integridad inmune de la superficie ocular se puede demostrar por la ausencia de infecciones oculares encontradas en animales (Reportes de Estudio 1793-2936-5, 1793-2936-6, CHV-985-126) y humanos (CSRs 192371-001, 192371-002, 192371-003).

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes con infecciones oculares activas y en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes de la formulación.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Debe ser usado durante el embarazo solamente si los beneficios son mayores que los riesgos. Se sabe que la ciclosporina se excreta en la leche humana después de su administración sistémica, pero no se ha investigado la excreción en la leche humana después del tratamiento tópico. A pesar de que las concentraciones sanguíneas no son detectables después de la administración tópica de RESTASIS® se debe tener precaución cuando se administre a madres lactantes.

REACCIONES ADVERSAS: Se presentaron las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos. La frecuencia se definió asi: Muy común (=1/10); Común (=1/100, <1/10); Poco común (=1/1,000, <1/100); Rara (=1/10,000, <1/1,000); Muy rara (<1/10,000).

Desórdenes del sistema nervioso

Común: Dolor de cabeza.

Poco común: Mareo.

Desórdenes oculares

Muy común: Ardor ocular.

Común: Ojo seco, secreción ocular, irritación ocular, dolor y prurito ocular, escozor en el ojo, sensación de cuerpo extraño en el ojo, hiperemia ocular/conjuntival, fotofobia, alteración visual (visión borrosa).

Poco común: Eritema de párpado, edema de párpado, lagrimeo incrementado, queratitis ulcerativa.

Desórdenes gastrointestinales

Poco común: Náuseas.

Desórdenes de la piel y del tejido subcutáneo

Poco común: Erupción cutánea.

INTERACCIONES: Los fármacos que afectan el citocromo P-450 3A pueden alterar el metabolismo de la ciclosporina. No hay absorción sistémica detectable de RESTASIS® después de la administración ocular. Por consiguiente no se espera que ocurra interacción de RESTASIS® aplicado tópicamente con medicamentos sistémicos.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: La emulsión de un vial unidosis para aplicación única deberá utilizarse inmediatamente después de abrir para su administración en uno o ambos ojos y el contenido restante debe desecharse inmediatamente después de la administración. No deje que la punta del vial toque el ojo o cualquier otra superficie, ya que esto puede contaminar la emulsión.

RESTASIS® no debe administrarse cuando se lleven lentes de contacto. Estos se deben retirar antes de la instilación del medicamento. Los lentes pueden colocarse nuevamente 15 minutos después de la administración de RESTASIS®.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Para obtener una emulsión uniforme, blanca y opaca antes de utilizar se debe invertir los viales varias veces. Instilar (1) una gota de RESTASIS® dos veces al día en cada ojo aproximadamente con 12 horas de diferencia. RESTASIS® puede utilizarse concomitantemente con lágrimas artificiales, permitiendo un intervalo de 15 minutos entre productos. Desechar el vial inmediatamente después de utilizar.

PRESENTACIÓN: RESTASIS® se encuentra disponible en vial de polietileno de baja densidad en bandeja de polipropileno en caja de 30 unidades (viales) por 0,4 mL.

Muestra médica: Caja de 4 unidades por 0,4 mL.

(Reg. San. INVIMA 2003M-0002897)

Vigencia: 01-Dec -2013

Titular:

Allergan Inc.

2525 Dupont Drive - P.O. Box 19354

Irvine CA 92623-9534 - U.S.A

Fabricante:

Allergan Waco.

Con domicilio en Estados Unidos.

Importador:

ALLERGAN DE COLOMBIA S.A.

Bogotá. D.C - Colombia

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Temperatura inferior a 30 °C.

Venta con fórmula médica.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL: Se asigna un tiempo de vida útil de 2 años a partir de la fecha de fabricación.